外周血外泌体非编码RNA检测在肺癌诊断与治疗监测中的临床价值

发布时间:2021-07-07       作者:吴 静       来源:临床实验室        浏览:2191       收藏: 0

作者:吴 静 沈佐君

癌症的早期发现可以显著降低癌症患者死亡率并延长患者生命,为此 很多研究者致力于探索新技术以检测肿瘤的早期迹象。癌症生物标志物广 泛存在于生物体内,例如DNA、mRNA、酶、代谢物、转录因子、蛋白 质和细胞表面受体,以及体液中发现的整个肿瘤细胞。它们可用于风险评 估、诊断、预后、预测疗效和疗效观察。尽管肺癌死亡率在下降,但大多 数患者仍被诊断出患有晚期或转移性肺癌,导致治疗效果不佳[1]。因此, 如果在出现临床症状之前能够早期检测到癌症,这可能是降低癌症死亡率 的有效手段。尽管肺癌的基础研究颇受重视,治疗方案和新药开发不断地 更新,但患者的预后并不令人满意。目前临床上迫切需要找到能预测手术 后肺癌复发的生物标志物,以改善患者的预后。越来越多的研究表明,各 种细胞释放的外泌体可以用作不同细胞之间的信息交换的介质,外泌体 miRNA参与肺癌的发生和发展并发挥各种作用[2]。研究结果表明,外泌体 miRNA可以用作肺癌的早期诊断和预后标志物,但它们在肺癌患者中的 确切作用仍然需要进一步研究[3]

癌细胞中外泌体分泌的增加和失调与肿瘤发生发展相关。外泌体 miRNA生物标志物在许多癌症中发挥着重要作用,例如鼻咽癌,肺癌和 结直肠癌[4]。最近的研究显示,在所有人体体液中检测到外泌体miRNA, 可用作肺癌检测的非侵入性生物标志物。外泌体与肺癌的发生密切相关, 肿瘤来源的外泌体可通过调控多种途径参与肺癌的发生和发展,如增强肿 瘤血管生成和血管通透性、参与上皮-间充质转化和促进化疗耐药,这些 证据表明外泌体在肺癌的发生发展中起着至关重要的作用,为非小细胞肺 癌的治疗提供了新的前景,有待进一步研究。

一、外泌体miRNA作为肺癌的诊断生物标志物

近年来,研究人员高度关注外泌体miRNAs作为癌症检测和筛查的诊断 生物标记,研究外泌体miRNAs的功能及其作为癌症生物标记物的潜力。临 床工作者观察了病例组与对照组血浆、血清或肺泡灌洗液中外泌体miRNAs 的表达水平,期望找出具有临床价值的差异。

在该领域的早期研究中,Cazzoli等人分析了肺 腺癌患者、肺肉芽肿患者和健康吸烟者血浆外泌体 miRNAs的表达水平。作者通过PCR验证发现外泌体 miRNAs(miR-378a、miR-379、miR-200b-5p和miR139-5p)可以用于区分肺癌患者和健康人群,外泌 体miRNAs(miR-151a-5p、miR-154-3p、miR-200b5p、miR-629、miR-100和miR-30a-3p)可以区分肺 腺癌患者和肺肉芽肿患者[5]。6种失调的血浆外泌体 miRNAs(miR-19b-3p、miR-21-5p、miR-221-3p、 miR-584-5p、miR-425-5p和miR-409-3p)可以将 肺腺癌患者与健康志愿者区分开来。在训练、测试和 外部验证阶段,受试者工作特征曲线下的面积分别为 0.72、0.74和0.84。此外,除miR-584-5p外,所有已 鉴定的miRNAs在肺腺癌组织中均显著上调[6]。其他相 关证据来自Jin等人的研究,作者认为肺腺癌患者血 浆外泌体miR-181-5p、miR-30a-3p、miR-30e-3p和 miR-361-5p的变化显著,而miR-10b-5p、miR-15b5p和miR-320b在鳞状细胞癌患者中是特异性的。作 者还评估了这些miRNAs在非小细胞肺癌、肺腺癌和肺 鳞癌分类中的准确性,得到的受试者工作特征曲线 下的面积分别为0.899、0.936和0.911[7]。在训练、检 测和外部验证阶段进行了qRT-PCR,4种外泌体miRNA (miR181a-5p、miR-21-5p、miR-106a-5p和miR93-5p)组合可用于肺鳞癌检测,训练、测试和外部 验证阶段4个miRNAs的受试者工作特征曲线下的面积 区域分别为0.795、0.827和0.914[8]。 

与血浆样本类似,在许多对人体的研究中,也对 血清来源的外泌体中miRNAs的表达水平进行了研究。 三种外泌体miRNAs组合(miR-106a-5p、miR-20a-5p 和miR-93-5p)在男性肺鳞癌患者中具有有效的诊断 价值(受试者工作特征曲线下的面积=0.832)。有趣 的是,目前报道了三种miRNAs的组合在区分肺鳞癌和 肺血肿时也具有高度准确性,并指出受试者工作特征 曲线下的面积值为0.900。与健康对照组相比,肺腺 癌患者的血清外泌体中miR-140-5p表达水平增加[9]。 最近的一项研究报告显示,与健康对照组相比,非 小细胞肺癌患者外泌体miR-17-5p的表达明显上调。 对于外泌体miR-17-5p,作者获得的受试者工作特征 曲线下的面积为0.746。当miRNA与CEA、CYFRA21-1和 SCCA这三种已知的诊断非小细胞肺癌的血液学标志物 联合使用时,受试者工作特征曲线下的面积值上升至 0.844[10]。一个有意义的研究结果是,在早期阶段, 早期非小细胞肺癌患者的血清外泌体miR-126水平与 对照组相当,而晚期非小细胞肺癌患者的血清外泌体 miR-126水平显著降低。外泌体miR-126甚至可以区 分健康对照和早期非小细胞肺癌患者,并且比血清中 检测到的miR-126数量更显著[11]。 

在早期非小细胞肺癌患者血清中4种miRNAs(miR21-5p、miR-141-3p、miR-222-3p、miR-486-5p)组 合和2种miRNAs(miR-146a-5p、miR-486-5p)组合 表达水平显著升高。上述4种血清miRNAs与2种血清 外泌体miRNAs联合可用于早期非小细胞肺癌患者的诊 断,受试者工作特征曲线下的面积可达0.960,敏感 性为85.42%,特异性为92.50%[12]。 此外,研究发现肺癌患者血清外泌体miR-106b 含量高于健康志愿者,miR-106b水平与TNM分期和淋 巴结转移相关。细胞系中外泌体miR-106b的含量非 常高,能增强肺癌细胞的迁移和侵袭能力,还能增 加细胞系中转移相关蛋白(MMP-2和MMP-9)的表达[13]。 尽管研究人员对与肺癌早期检测相关的外泌体 miRNA谱感兴趣,但据我们所知,只有Poroyko等人使 用测序研究了小细胞肺癌、非小细胞肺癌和健康对照 中的血清外泌体miRNA表达量。该研究表明,不同类 型的癌症患者、肿瘤携带个体和对照个体之间的外泌 体含量是不同的。在癌症患者和对照组中,目前已经 鉴定出17个不同表达的miRNAs[14]。肺腺癌患者血清外 泌体miR-7797的表达量最高和miR-98-3p的表达量最 低。当两种miRNAs联合使用时,诊断效果更好(受试 者工作特征曲线下的面积=0.816)。作者还在体外证 明,增加A549细胞中miR-7797的表达可以抑制肺癌 细胞的增殖[15]

有研究人员从非小细胞肺癌患者和非肿瘤患者 血浆和肺泡灌洗液中分离出外泌体,然后分析外泌体 miRNAs的表达量。该研究首次比较了血浆和肺泡灌洗 液中的外泌体数量,证明两组患者的血浆外泌体数量 都高于肺泡灌洗液,血浆外泌体中miRNAs的含量明显 高于肺泡灌洗液。作者认为血浆中有两种特异性的外 泌体miRNAs(miR-126和miR-144),肺泡灌洗液中有 两种特异性的外泌体miRNAs(miR-302a和miR-302c)[16]。同样,肺腺癌患者肿瘤组织和肺泡灌洗液中外泌体 miR-126和let-7a水平较高[17]。其他相关证据来自Berta 等人的工作,作者开辟了一种方法,将胸腔液和灌洗 液中的外泌体miRNAs作为一种尚未探索的生物标志物 来源。具体来说,肺腺癌是通过miR-1-3p、miR-144- 5p和miR-150-5p这三个外泌体miRNAs进行特异性诊断 的。作者还评估了miR-1-3p、miR144-5p和miR-150- 5p的诊断能力,得到的受试者工作特征曲线下的面积分 别为0.914、0.939和0.925[18]

二、外泌体miRNA作为肺癌的预后生物标志物

骨髓瘤、肝癌和前列腺癌患者血液中的外泌体 miRNAs检测结果显示了识别患者预后方面的临床相关 性。外泌体miRNAs谱也可以为肺癌的监测提供可靠的 见解。事实上,在肺癌中,使用外泌体miRNAs作为临 床重要的生物标志物在其预后和预测潜力方面仍然相 对有限。 

miR-21在肺腺癌患者胸腔灌洗液中显著升高,并 预测患者存在较差无病生存期[19]。非小细胞肺癌患者 血浆外泌体miR-23b-3p、miR-10b-5p、miR-21-5p水 平升高。将这三种外泌体miRNAs与临床变量结合后, 受试者工作特征曲线下的面积从0.88上升到0.91[20]。 类似的发现表明,非小细胞肺癌患者的外泌体miR-21 和miR-4257水平明显高于健康对照组。作者还报道了 非小细胞肺癌患者中血浆外泌体miR-21和miR-4257的 表达水平与无病生存期显著相关。5个新发现的血浆外 泌体miR-151a-5p、miR-10b-5p、miR-192-5p、miR106b-3p和miR-484也显示了预后价值[21]。肺腺癌患者 血浆中外泌体miR-484显著升高,术后显著降低[22]。 另一个有趣的结果是,与使用免疫治疗的部分缓解患 者相比,进展性疾病患者的外泌体has-miR-320d、 has-miR-320c和has-miR-320b的表达量显著升高[23]。 血清外泌体miRNAs谱也可能是监测治疗结果的有 效生物标志物。在此背景下,与铂耐药的晚期非小细 胞肺癌患者相比,铂敏感患者的miR-425-3p表达水 平明显降低,但两组的外泌体miR-425-3p水平仍高 于健康对照组。在顺铂耐药的非小细胞肺癌细胞中也 发现了同样的现象。此外,作者还发现非小细胞肺 癌患者的外泌体miR-425-3p水平越高,其无进展生 存期越差[24]。血清外泌体miR-216b的检测能力优于 CEA、CYFRA21-1和SCCA,血清外泌体miR-216b与CEA、 CYFRA21-1和SCCA联合使用的受试者工作特征曲线下的 面积值为0.84~0.925。此外,术后组miR-216b下调的 患者(57.1%)发生了淋巴结转移[25]

三、外泌体lncRNAs作为肺癌的生物标志物

在过去的几年里,已经广泛证明外泌体不仅包含 miRNAs,而且还包含长链非编码RNA(lncRNAs)。越来 越多的研究表明,外泌体可以在多种情况下稳定,在 免疫应答、转移、耐药等方面发挥关键作用,这也为 非小细胞肺癌的治疗提供了新的治疗靶点。到目前为 止,也有研究专注于分析外泌体中的lncRNAs。

 它与健康志愿者相比,非小细胞肺癌患者的外泌 体MALAT-1表达水平更高。此外,研究团队在体外实验 中证实,在非小细胞肺癌细胞系中敲除MALAT-1后, 抑制了肿瘤细胞的生长和增殖,促进了肿瘤细胞的凋 亡[26]。同样,非小细胞肺癌患者外泌体lncRNA GAS5表 达下调。此外,肿瘤体积较大、TNM分期较晚的非小细 胞肺癌患者外泌体GAS5表达水平较低。外泌体GAS5的 受试者工作特征曲线下的面积为0.857,当lncRNA与CEA 结合时,受试者工作特征曲线下的面积增加到0.929。 值得注意的是,外泌体GAS5可用于鉴别I期非小细胞肺 癌患者,其受试者工作特征曲线下的面积为0.822[27]。 肿瘤组织和非小细胞肺癌细胞系中外泌体DLX6-AS1的 表达水平显著升高。此外,患者中DLX6-AS1的高表 达与晚期非小细胞肺癌患者的疾病分期、淋巴结转移 阳性、肿瘤分化差有关。作者报道外泌体DLX6-AS1 的受试者工作特征曲线下的面积为0.806,敏感性为 77.5%,特异性为85.9%[28]。非小细胞肺癌患者和早期 小细胞肺癌患者血清外泌体lncRNA TBILA和AGAP2- AS1水平均高于健康对照组,并注意到术后这些外泌 体lncRNAs水平下降。值得注意的是,这两种外泌体 lncRNAs与CFRA21-1联合在非小细胞肺癌诊断中表现 出了令人满意的诊断结果[29]。 近期的一项研究发现,肺鳞癌患者血浆外泌体 SOX2-OT水平显著升高。SOX2-OT诊断鳞状细胞癌 的AUC值为0.815,灵敏度和特异性分别达到76%和 73.17%,表明其具有有效诊断能力。此外,外泌体的 SOX2-OT水平与肿瘤大小、TNM分期、淋巴结转移密 切相关。研究者还注意到肺鳞癌患者术后血浆外泌体 SOX2-OT水平显著下降[30]

四、外泌体circRNAs作为肺癌的生物标志物

近年来的研究表明,外泌体环状RNA可以用作癌 症的诊断生物标志物。到目前为止,有3项研究集中 于血浆外泌体中环状RNA的表达,其中2项是关于肺 腺癌,另1项是关于肺鳞癌。在早期肺腺癌患者血浆 外泌体中,has-circ-0001492、has-circ-0001346、 has-circ-0000690、has-circ-0001439的表达水平 较高,其中has-circ-0001492的表达水平最高。事 实上,研究结果显示肺腺癌患者血浆中外泌体hsacircRNA-0056616水平明显高于对照组。另外,在绘 制血浆外泌体hsa-circRNA-0056616水平ROC曲线及对 肺腺癌淋巴结转移的诊断价值时,得到曲线下面积 为0.812,临界值为0.394,敏感性为0.792,特异性为 0.810[31]。肺癌患者血浆外泌体中has-circ-0014235 和has-circ-0025580表达增加。Has-circ-0014235和 has-circ-0025580的AUC值分别为0.8254和0.8003[32]

五、展望

临床诊断采用有创检测往往会对肿瘤患者造成伤 害,因此,迫切需要开发无创、有效的检测方法。然 而,miRNAs、lncRNAs和circRNAs在各种疾病中的作用 需要准确定义,才能确定它们是否可以作为非侵入性 生物标志物。例如,外泌体miR-21在肺癌、胃癌、 肝癌和其他癌症中是不受调控的。这意味着它的紊乱 不能单独与某一特定疾病相关,也不能作为一种特定 的生物标志物。

外泌体作为肺癌生物标志物的技术和生物学挑战 包括生物样本的收集和存储、抗凝血剂的类型和样本 的处理时间。与样本异质性相关的许多遗传、生理和 环境因素都会影响外泌体的分析。我们需要注意的 是,地理位置、民族特征和饮食习惯可能在不同程度 上影响肺癌患者miRNAs、lncRNAs和circRNAs的表达。 外泌体miRNAs和lncRNAs在肺部疾病中的作用取 得了进展。然而,只有一小部分相关研究将这些发现 应用于临床试验或临床治疗。目前外泌体的研究热点 主要集中在潜在的生物标志物上,我们也在致力于探 索外泌体在诊断和预后方面的潜力。我们相信,在不 久的将来,不仅会看到外泌体在特定疾病中的应用, 而且还会看到外泌体在靶向治疗中的发展。

参考文献

[1] Siegel RL, Miller KD, Jemal A: Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin 2020, 70(1):7-30.

[2] Clayton A, Boilard E, Buzas EI, Cheng L, Falcon-Perez JM, Gardiner C, Gustafson D, Gualerzi A, Hendrix A, Hoffman A et al: Considerations towards a roadmap for collection, handling and storage of blood extracellular vesicles. J Extracell Vesicles 2019, 8(1):1647027.

[3] Wu J, Shen Z: Exosomal miRNAs as biomarkers for diagnostic and prognosticin lung cancer. Cancer Medicine 2020, 9:6909-6922.

[4] Chu YL, Li H, Ng PLA, Kong ST, Zhang H, Lin Y, Tai WCS, Yu ACS, Yim AKY, Tsang HF et al: The potential of circulating exosomal RNA biomarkers in cancer. Expert Rev Mol Diagn 2020:1- 14.

[5]  Cazzoli  R,  Buttitta  F,  Nicola  MD,  Malatesta  S,  Pass  HIJJoTO:  microRNAs  Derived  from Circulating Exosomes as Noninvasive Biomarkers for Screening and Diagnosing Lung Cancer. 2013, 8(9):1156-1162.

[6] Zhou X, Wen W, Shan X, Zhu W, Xu JJO: A six-microRNA panel in plasma was identified as a potential  biomarker  for  lung  adenocarcinoma  diagnosis. Oncotarget 2016, 8(4):6513-6525.

[7] Jin X, Chen Y, Chen H, Fei S, Chen D, Cai X, Liu L, Lin B, Su H, Zhao L et al: Evaluation of tumor-derived exosomal miRNA as potential diagnostic biomarkers for early- stage non-small cell lung cancer using next-generation sequencing. Clin Cancer Res 2017, 23(17):5311-5319.

[8] Shan X, Zhang H, Zhang L, Zhou X, Wang T, Zhang J, Shu Y, Zhu W, Wen W, Liu P: Identification of four plasma microRNAs as potential biomarkers in the diagnosis of male lung squamous cell carcinoma patients in China. Cancer Med 2018, 7(6):2370-2381.

[9] Zhang L, Shan X, Wang J, Zhu J, Huang Z, Zhang H, Zhou X, Cheng W, Shu Y, Zhu W et al: A three-microRNA signature for lung squamous cell carcinoma diagnosis in Chinese male patients. Oncotarget 2017, 8(49):86897-86907.

[10] Zhang Y, Zhang Y, Yin Y, Li S: Detection of circulating exosomal miR-17-5p serves as a novel non-invasive diagnostic marker for non-small cell lung cancer patients. Pathol Res Pract 2019, 215(8):152466.

[11] Grimolizzi F, Monaco F, Leoni F, Bracci M, Staffolani S, Bersaglieri C, Gaetani S, Valentino M, Amati M, Rubini C et al: Exosomal miR-126 as a circulating biomarker in non-small-cell lung cancer regulating cancer progression. Sci Rep 2017, 7(1):15277.

[12] Wu Q, Yu L, Lin X, Zheng Q, Zhang S, Chen D, Pan X, Huang Y: Combination of serum miRNAs with serum exosomal miRNAs in early diagnosis for non-small-cell lung cancer. Cancer Manag Res 2020, 12:485-495.

[13] Sun S, Chen H, Xu C, Zhang Y, Zhang Q, Chen L, Ding Q, Deng Z: Exosomal miR-106b serves as a novel marker for lung cancer and promotes cancer metastasis via targeting PTEN. Life Sci 2020, 244:117297.

[14] Poroyko V, Mirzapoiazova T, Nam A, Mambetsariev I, Mambetsariev B, Wu X, Husain A, Vokes EE, Wheeler DL, Salgia RJO: Exosomal miRNAs species in the blood of small cell and non-small cell lung cancer patients. Oncotarget 2018, 9(28):19793-19806.

[15] Chen L, Cao P, Huang C, Wu Q, Chen S, Chen F: Serum exosomal miR-7977 as a novel biomarker for lung adenocarcinoma. J Cell Biochem 2020, 121(5-6):3382-3391.

[16] Rodriguez M, Silva J, Lopez-Alfonso A, Lopez-Muniz MB, Pena C, Dominguez G, Garcia JM, Lopez-Gonzalez A, Mendez M, Provencio M et al: Different exosome cargo from plasma/ bronchoalveolar lavage in non-small-cell lung cancer. Genes Chromosomes Cancer 2014, 53(9):713-724.

[17] Kim JE, Eom JS, Kim WY, Jo EJ, Mok J, Lee K, Kim KU, Park HK, Lee MK, Kim MH: Diagnostic value of microRNAs derived from exosomes in bronchoalveolar lavage fluid of early-stage lung adenocarcinoma: A pilot study. Thorac Cancer 2018, 9(8):911-915.

[18] Roman-Canal B, Moiola CP, Gatius S, Bonnin S, Ruiz-Miro M, Gonzalez E, Ojanguren A, Recuero JL, Gil-Moreno A, Falcon-Perez JM et al: EV-associated miRNAs from pleural lavage as potential diagnostic biomarkers in lung cancer. Sci Rep 2019, 9(1):15057.

[19] Watabe S, Kikuchi Y, Morita S, Komura D, Numakura S, Kumagai-Togashi A, Watanabe M, Matsutani N, Kawamura M, Yasuda M et al: Clinicopathological significance of microRNA-21 in extracellular vesicles of pleural lavage fluid of lung adenocarcinoma and its functions inducing the mesothelial to mesenchymal transition. Cancer Med 2020, 9(8):2879-2890.

[20] Liu Q, Yu Z, Shuai Y, Xie W, Li C, Hu Z, Ying X, Na W, Long W, Li B: Circulating exosomal microRNAs as prognostic biomarkers for non-small-cell lung cancer. Oncotarget 2017, 8(8):13048-13058.

[21] Dejima H, Iinuma H, Kanaoka R, Matsutani N, Kawamura M: Exosomal microRNA in plasma as a non-invasive biomarker for the recurrence of non-small cell lung cancer. Oncol Lett 2017, 13(3):1256-1263.

[22] Xue X, Wang C, Xue Z, Wen J, Han J, Ma X, Zang X, Deng H, Guo R, Asuquo IP et al: Exosomal miRNA profiling before and after surgery revealed potential diagnostic and prognostic markers for lung adenocarcinoma. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2020, 52(3):281-293.

[23] Peng XX, Yu RY, Wu X, Wu SY, Pi C, Chen ZH, Zhang XC, Gao CY, Shao YW, Liu L et al: Correlation of plasma exosomal microRNAs with the efficacy of immunotherapy in EGFR/ ALK wild-type advanced non-small cell lung cancer. J Immunother Cancer 2020, 8(1).

[24] Yuwen D, Ma Y, Wang D, Gao J, Li X, Xue W, Fan M, Xu Q, Shen Y, Shu Y: Prognostic role of circulating exosomal miR-425-3p for the response of NSCLC to platinum-based chemotherapy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2019, 28(1):163-173.

[25] Liu W, Liu J, Zhang Q, Wei L: Downregulation of serum exosomal miR-216b predicts unfavorable prognosis in patients with non-small cell lung cancer. Cancer Biomark 2020, 27(1):113-120.

[26] Zhang R, Xia Y, Wang Z, Zheng J, Chen Y, Li X, Wang Y, Ming H: Serum long non coding RNA MALAT-1 protected by exosomes is up-regulated and promotes cell proliferation and migration in non-small cell lung cancer. Biochem Biophys Res Commun 2017, 490(2):406-414.

[27] Li C, Lv Y, Shao C, Chen C, Zhang T, Wei Y, Fan H, Lv T, Liu H, Song Y: Tumor-derived exosomal lncRNA GAS5 as a biomarker for early-stage non-small-cell lung cancer diagnosis. J Cell Physiol 2019, 234(11):20721-20727.

[28] Zhang X, Guo H, Bao Y, Yu H, Xie D, Wang X: Exosomal long non-coding RNA DLX6-AS1 as a potential diagnostic biomarker for non-small cell lung cancer. Oncol Lett 2019, 18(5):5197-5204.

[29] Tao Y, Tang Y, Yang Z, Wu F, Wang L, Yang L, Lei L, Jing Y, Jiang X, Jin H et al: Exploration of serum exosomal lncRNA TBILA and AGAP2-AS1 as promising biomarkers for diagnosis of non-small cell lung cancer. Int J Biol Sci 2020, 16(3):471-482.

[30] Teng Y, Kang H, Chu Y: Identification of an exosomal long noncoding RNA SOX2-OT in plasma as a promising biomarker for lung squamous cell carcinoma. Genet Test Mol Biomarkers 2019, 23(4):235-240.

[31] Chen F, Huang C, Wu Q, Jiang L, Chen S, Chen L: Circular RNAs expression profiles in plasma exosomes from early-stage lung adenocarcinoma and the potential biomarkers. J Cell Biochem 2020, 121(3):2525-2533.

[32] Wang Y, Zhang H, Wang J, Li B, Wang X: Circular RNA expression profile of lung squamous cell carcinoma: identification of potential biomarkers and therapeutic targets. Biosci Rep 2020, 40(4).

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