急性髓系白血病伴CEBPA双等位基因突变1例分析

发布时间:2021-04-23       作者:窦心灵       来源:临床实验室        浏览:2160       收藏: 0

作者:窦心灵   柴凤霞

一、病例简介

患者,女,27岁,主因“间断性双下肢皮肤紫癜3月余,咳嗽、咳痰、发热5天”就诊。患者于入院前3月余无明显诱因出现双下肢皮肤紫癜,5天前患者受凉后出现间断性发热,体温最高39℃,伴有咳嗽、咳痰,就诊于当地私人诊所,给予抗感染治疗(具体不详),患者无明显缓解,并逐渐出现牙龈渗血、肿痛,左侧下颌部淋巴结肿大,遂前往当地市医院就诊,应用仪器分析法检测血常规显示:WBC 8.0×109/L、NE 5.0%(↓)、LY 93.7%(↑)、HGB 75g/L(↓)、PLT 36×109/L。因无法确诊,遂来作者所在医院就诊,门诊医师以“血细胞异常待查”为由收住我院血液科。

身体检查:T 36.8℃,贫血貌,神志清楚,精神欠佳,全身皮肤及粘膜无明显苍白,双下肢散在出血点及紫癜。左侧下颌部可触及约1×2cm大小淋巴结。口唇及甲床苍白。双肺叩诊呈清音,听诊呼吸音粗,未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。肝、脾肋下未触及。

二、实验室检查

1. 血常规:WBC 6.71×109/L,NE 1.8%(↓),LY 57.4%,MO 40.5%(↑,仪器分类),RBC 2.63×1012/L(↓),HGB 58g/L(↓),MCV 76.8fL(↓),MCH 22.1pg(↓),MCHC 287g/L(↓), PLT 35×109/L(↓)。血涂片镜下复检:可见较多原、幼单核细胞。

2. 凝血+纤溶功能检测结果:PT 11.6s,INR 0.97,APTT 38.1s(↑),TT 16.9 s,Fbg 2.97g/L;D-dimer 0.42mg/L,FDP 1.80μg/mL,AT3:C 63.9%(↓)。

3. 贫血五项:血清铁 4.05μmol/L(↓),铁蛋白 16.70ng/mL(↓),叶酸 20.05 nmol/L,维生素B12 189.0pmol/L,EPO 19.82mIU/ml(↑)。

4. 外周血细胞涂片形态学及报告。

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外周血细胞形态学报告如下:(1)白细胞数量无明显增减。(2)粒细胞比例极为减低。(3)成熟红细胞大小不一,可见椭圆形、泪滴形、嗜多色性及裂红细胞等。计数100个白细胞未见有核红细胞。(4)淋巴细胞比例增高,为成熟淋巴细胞。(5)单核细胞(系)比例明显增高,以原始及幼稚单核细胞为主,部分细胞内可见Aure小体及包浆空泡现象。(6)血小板散在偶见。(7)未见寄生虫。

5. 骨髓细胞涂片及相关染色涂片形态学检查及报告:对骨髓细胞涂片分别进行了瑞吉染色及组化染色,见图3。骨髓及外周血分类比例报告见图8。

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6. 形态学特征及诊断意见如下:骨髓片特征(1)取材、涂片、染色良好。(2)有核细胞增生明显活跃,G=2.0%、E=8.5%,G/E=0.2:1。(3)粒系比例极为减低。(4)红系比例明显减低,以晚幼红细胞为主。成熟红细胞大小不一,可见椭圆型、泪滴形及嗜多色性红细胞等。(5)淋巴细胞比例减低。(6)单核细胞(系)比例明显增高,以原始及幼稚单核细胞为主,部分细胞内可见Aure小体积包浆空泡等现象。(7)全片巨核细胞少见。血小板散在少见。(8)全片未见寄生虫。(9)POX染色:阳性率100%,多为粗颗粒,阳性较强;AS-DCE染色:阳性率2%,为较强阳性;α-NBE:阳性率12%,为较弱阳性;α-NBE+NaF染色:阳性率5%,为弱阳性。

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意见:多可考虑AML-M5骨髓像,建议做免疫表型分析、染色体核型分析、MLLT3-KMT2A融合基因及NPM1、CEBPA基因突变等检测。

7. 流式细胞术分析结果如下:

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图9. 流式细胞分析结果

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图10. 流式细胞分析结论和解释

8. 骨髓活检结果如下:

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图11. 骨髓活检报告

9. 染色体核型分析结果

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图12. 染色体核型分析图像

10. NPM1基因突变检测结果:

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图13. NPM1基因突变检测结果报告

11. CEBPA基因突变检测:

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图14. CEBPA基因突变检测结果报告

三、综合诊断结论

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一组异质性很强的恶性血液系统肿瘤,不同患者的形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学和临床表现差异很大。目前对白血病的研究和应用已进入了“突变组”时代,基因突变检测可以指导临床对AML患者进行精确分层诊断、预后评估、靶向治疗或更合适的化疗方案的选择[1]。2016年WHO造血和淋巴组织肿瘤重新修订了AML的分型,已将AML伴CEBPA双等位基因突变列为独立的具有重现性细胞遗传学异常AML亚型之一。重现性细胞遗传学异常和基因突变进行整合能够提高AML的预后价值,从而确立了基因突变在AML预后中的重要性[2]

白血病中常见的基因突变按功能主要可分为3类:I类主要指激酶通路信号转导分子突变,为细胞提供增殖优势;II类主要为转录因子突变,导致细胞的分化和凋亡异常;Ⅲ类主要为表观遗传调控分子突变,可使多种基因表达调控异常、细胞分化和功能紊乱。王芳[1]等的研究显示:各种基因突变在初诊AML患者中的发生频率由高到低依次为CEBPA、FLT3、NPM1、TET2、KIT、DNMT3A、PHF6、IDH1、IDH2、ASXL1;按检测到的突变数计算,最常发生突变的基因依次是CEBPA、FLT3-ITD、NPM1和TET2,所有基因均存在与其他一种或多种基因同时发生突变的情况。

CEBPA基因位于染色体19q13,编码一个长为356个氨基酸残基的蛋白质,属于髓系特异性的碱性区域/亮氨酸拉链(bZIP)家族,是维持造血系统粒系增殖与分化平衡的重要转录因子。研究发现CEBPA突变绝大多数见于AML,占AML的6%~15%,占标危组AML的15%~18%,多见于FAB分型的M1或M2,多数同时具有N端和C端双侧突变,且分布在不同的等位基因上。研究显示,CEBPA基因突变(尤其CEBPA双等位基因突变)是正常核型AML患者预后好的指标,其CR率、DFS率及OS率均明显优于无突变者,且CEBPA基因双侧突变患者才具有良好预后,而单侧突变与无突变患者预后大致相当,但其预后意义还受共同存在的FLT3-ITD等其他基因突变的显著影响,显示同时进行多种基因突变检测的重要性[1-2]。Kurosawas等发现在AML化疗缓解后期,CEBPA双等位基因突变患者预后较好,支持继续化疗,而CEBPA单等位基因突变或野生型患者预后差,化疗缓解后需行自体干细胞移植(auto-HCT)。Ahn JS等的一项多因素分析发现CEBPAdm是AML获得完全缓解后的一项预后较好独立危险因素,40个月的随访资料发现CEBPAdm与CEBPA野生型相比,其OS、EFS较高,RI较低;完全缓解后CEBPAdm组巩固化疗较auto-HCT组重要,auto-HCT组的EFS和RI较低,非复发死亡率较高,但两组的OS无显著差异。我国的相应研究也发现了CEBPA突变的CR、OS较高,预后较好,同时伴有高WBC计数和Hb,CD7和HLA-DR高表达,CD34和CD56低表达。Lavallée和Maxson等的研究均表明CEBPA突变与JAK-STAT通路调控因子继发突变高度一致,尤其是粒细胞集落刺激因子3受体(CSF3R)突变,因此针对CEBPAdm患者的JAK-STAT通路抑制剂的靶向治疗已进入临床试验[2]


参考文献

  1. 王芳,张阳,陈雪,等. 初诊急性髓系白血病患者十种常见突变基因的突变组分析[J]. 白血病·淋巴瘤,2015,24(3): 161-164.

  2. 喻雕,胡兰,周涛. 急性髓细胞白血病基因突变对预后的影响[J]. 吉林医学,2017,38(8): 1568-2570.

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