伯基特淋巴瘤/白血病1例分析及文献复习

发布时间:2021-04-22       作者:张建富       来源:临床实验室        浏览:2843       收藏: 0

作者:张文蓉   张建富   王琰

【摘要】目的:报道一例伯基特淋巴瘤/白血病(BL)的MICM分型,并通过文献复习,提高对BL的认识。方法:回顾性分析1例老年BL患者的病例资料,并对其进行细胞形态学、免疫分型、染色体核型及分子生物学检测分析,同时通过文献回顾BL的典型形态学特点及遗传学改变。结果:本病例起病急骤,符合急性白血病的发病特征;骨髓中可见大量原始细胞,胞质内含蜂窝状空泡;特征免疫表型为CD10+,CD19+,CD20+,CD22+,bcl-6+,bcl-2-,Ki-67高;染色体核型分析见克隆性异常t(8;14);FISH检出IGH/MIC融合基因阳性;二代测序检出TP53等基因突变。结论:本病例符合BL的临床表现,具有典型的形态学特点及遗传学改变,该病起病急骤,进展迅速,在诊断中需综合MICM,以提高诊断率,指导临床尽早制定出正确的治疗方案。

【关键词】伯基特淋巴瘤/白血病;MICM分型

1958年Donnis Burkitt首先报道了Burkitt淋巴瘤(BL)是一种来源于滤泡生发中心的高度侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL),常发生在结外部位或表现为急性白血病,发病率低,儿童常见[1]。最初,Burkitt白血病在FAB分型中属于ALL-L3亚型,现在,在分子和遗传学特征的基础上,WHO淋巴类疾病分类确定BL的淋巴瘤和白血病为单一实体,是一种成熟B细胞淋巴瘤。BL有三种不同的临床亚型:地方性、散发性和免疫缺陷型。地方型主要发生在非洲赤道和巴布亚新几内亚,与疟疾流行区重叠,发病高峰年龄为4-7岁,常伴有EBV感染。免疫缺陷型最常见于HIV感染患者[2]。在我国,主要为散发型病例,主要发生在儿童和青少年,成年人中位发病年龄是30岁,老年人也可发病[3]。BL具有独特的细胞形态、免疫表型、细胞遗传学及分子生物学特征,以病情进展迅速、侵袭性强为主要特点,易累及中枢神经系统。本文报道一例老年伯基特淋巴瘤/白血病患者的诊断过程,通过文献复习,有助于提高临床及病理医师对BL的诊断与鉴别诊断。

一、对象与方法

1. 病例资料:患者,女,65岁,2021年1月无明显诱因出现心悸,无胸痛,休息后可缓解,至当地医院就诊,因其30年前有甲状腺手术史,当地医院查甲功未见异常,未予特殊治疗,20天后心悸再次发作,再次至当地医院查血常规示:白细胞1.59×109/L;红细胞1.98×1012/L;血红蛋白66g/L;血小板68×109/L。次日收住江苏省人民医院急诊科,复查血常规示:白细胞1.16×109/L;红细胞1.72×1012/L;血红蛋白57g/L;血小板51×109/L,心电图示:窦性心律,胸片示:心肺未见明显异常。患者为进一步治疗完善核酸检测后入住江苏省人民医院血液科。体格检查:体温36.6℃;脉搏90次/分;呼吸18次/分;血压116/70mmHg,神志清楚,精神可,查体合作。贫血貌,全身浅表淋巴结未触及。皮肤巩膜无黄染,肝脾肋下未触及,双下肢及腹部未见散在出血点。

2. 细胞形态学:髂后上棘穿刺抽取骨髓液制作骨髓涂片5-6张送检,用于形态学检测,同时采左手无名指末梢血制备外周血片2-3张。骨髓片分类250个有核细胞,计数原幼细胞比例,同时进行细胞化学染色,包括过氧化物酶(POX)染色和过碘酸-雪夫反应(PAS)染色。血片分类100个有核细胞(有核红细胞除外),计数原幼细胞比例。

3. 免疫分型:新鲜骨髓肝素抗凝,用流式细胞仪进行测定,按CD45/SSC设门分出骨髓细胞中的幼稚细胞群和成熟细胞群,选择相应系列的免疫荧光标记的单克隆抗体,进行免疫表型检测并分析其抗原表达情况。

4. 骨髓病理活检:取1.0cm的骨髓组织,经固定、包埋、切片,行HE染色和免疫组化染色。(1)荧光原位杂交技术(FISH)分析选择探针类型为t(8;14) BCR/ABL,用荧光原位杂交仪杂交,荧光显微镜阅片,分析300个细胞。(2)细胞遗传学检测,采用R显带计数进行染色体核型分析。(3)二代测序采用新一代测序(NGS)技术筛查多基因突变。

二、结果

细胞形态分析:外周血细胞形态:原幼细胞占10%,见图1-2。骨髓细胞形态:骨髓增生明显活跃,原幼淋占87.6%,该类细胞形态均一,胞体较小,胞质量少,呈蓝色,无颗粒,可见蜂窝状空泡,胞核较小,呈圆形,核染色质较细,核仁1-2个隐约可见,部分核仁可见切迹和凹陷,见图3-4。化学染色髓过氧化物酶(POX)阴性,见图5,糖原染色(PAS)阴性,见图6。结论:ALL(伯基特淋巴瘤/白血病)。

免疫分型结果为:异常细胞占71.7%,表达cCD79α、CD19、CD10、CD20、CD15、HLA-DR、CD38、CD81。结论:B细胞淋巴瘤白血病,伯基特淋巴瘤待排,见图7-8。

骨髓病理活检示:幼稚细胞弥漫性增生(占有核细胞95%),胞体中等大小,胞浆量少,胞核圆或稍不规则,核仁不清晰。骨髓活检组化示:BCL-6:++,C-myc:+,ki-67:94%,见图9-10。

荧光原位杂交分析结果:BCR/ABL融合基因FISH检测阴性;IGH/MIC融合基因FISH检测阳性(t(8; 14):9.3%)。染色体核型分析结果见图11-12:51, XX, +X,  +1, +6, t(8;14)(q24; q32), add(14)(q32), +12,+20[10]

二代测序(NGS)见图13:IL7R SNP检测阳性(p.T244I;突变比例45.48%)SH2B3 SNP检测阳性(p.W262R;突变比例100.00%)。

TP53 SNP检测阳性(p.P72R;突变比例50.04%)综合MICM分析,该患者符合伯基特淋巴瘤/白血病(BL)的诊断。患者病情进展迅速,为尽早的控制病情,在骨髓形态学检查及免疫分型快速回报结果后,临床立即给予CODOX方案化疗,化疗顺利,患者无恶心呕吐,未诉特殊不适,后按计划用药、复查、随访情况良好。

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三、讨论

BL肿瘤细胞增生快速,倍增时间短,Ki-67高,属于高速恶性NHL,易出现中枢神经系统浸润。BL有典型的形态学特点,常呈弥漫生长,形态均一,中等大小,胞质量少,易见蜂窝状空泡,胞核较大,染色质较细,易见核仁。肿瘤细胞常见凋亡、坏死。BL典型的免疫表型为:CD10+,CD19+,CD20+,CD22+,bcl-6+,bcl-2-,Ki-67增殖指数多>95%。

BL肿瘤形成和发展包括多种遗传学改变,驱动细胞周期进展,通过阻断凋亡程序避免细胞死亡。以下结合图14具体阐述BL的致癌机制:(1)Tcf3在BL中的突变概率约为78%,其上游的DNA结合抑制因子(ID3)是Tcf3的负性调节因子,Tcf3或ID3突变后,上调的Tcf3可以直接激活CCND3,CCND3编码CyclinD3,高表达的CyclinD3与CDK6结合后,推进细胞周期进程,从而促进肿瘤细胞的大量增殖。(2)Tcf3或ID3突变后,还可以激活B细胞表面受体的表达,导致大范围的PI3K激活,从而影响细胞信号的传导。(3)C-myc易位对细胞周期的影响。c-myc是一种碱性螺旋-环-螺旋(basic Helix-loop-Helix,bHLH)亮氨酸拉链转录因子,影响细胞周期调节、细胞凋亡、细胞生长、细胞粘附和分化的各种蛋白质的转录。作为BL特征性标志之一,c-myc易位在三种BL亚型中均可检测到。BL中发生的三种c-myc易位有:80%为t(8;14),即8号染色体的c-myc基因与14号染色体上免疫球蛋白重链增强子并置;剩下的20%为2号和8号染色体之间的易位t(2;8)(p12;q24),即c-myc与κ-轻链增强子元件并置,或8号和22号染色体易位t(8;22)(q24;q11),使得与λ-轻链增强子元件并置[4]。(4)约30%的散发型BL中可能存在TP53突变,TP53突变损害了细胞凋亡程序,导致恶性细胞的大量增殖[5]

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图14. BL的致癌机制

本病例起病急骤,进展迅速,符合急性白血病的临床表现,从形态学和免疫分型可初步诊断为ALL(伯基特淋巴瘤/白血病待排)。结合骨髓病理、分子生物学和遗传学检查,支持伯基特淋巴瘤/白血病的诊断。

综上所述,当怀疑BL时,应早诊断、早治疗,才能较好的提高患者的生存期。而在BL的诊断中,细胞形态学检查有其他检查不可替代的优势,其操作简单、方便快捷,存在典型的形态特征:原幼细胞的胞质中易见大量蜂窝状空泡。但此类空泡除出现在BL的原幼细胞中,还可能出现于原早红、髓系原幼细胞等其他细胞中,所以,看到此类细胞时,要考虑到BL,但BL的诊断仍需结合MICM综合分析,才能为临床确定治疗方案和评估预后提供正确的方向。


参考文献

  1. Jennifer Crombie, Ann LaCasce. The treatment of Burkitt lymphoma in adults[J]. Blood Volume 137, Issue 6. 2021. PP 743-750

  2. Wu D, Chen C, Zhang M, et al. The clinical features and progno-sis of 100 AIDS-related lymphoma cases[J]. Sci Rep, 2019, 299 (1) : 5381.

  3. 张之南, 沈悌.血液病诊断及疗效[M]. 3版. 北京: 科技出版社,2018: 269.

  4. Casulo C, Friedberg JW. Burkitt lymphoma — a rare but challenging lymphoma[J]. Best Pract Res Clin Haematol, 2018, 31(3): 279-284.

  5. 刘文凤, 邓欢, 颉鸿笙, 等. 伯基特淋巴瘤发病机制的研究进展[J]. 中国比较医学杂志, 2019, 29(10): 122-125.

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