人乳头瘤病毒感染疫苗预防研究与防治接种策略

发布时间:2020-09-21       作者:周旭       来源:临床实验室        浏览:2433       收藏: 0

作者:周旭  林杨

【摘要】人乳头瘤病毒(Human papillomavirus,HPV)感染是常见的生殖系统病毒感染,持续性HPV感染可以导致宫颈癌、外阴癌、肛门癌、阴茎癌及生殖器疣等疾病。目前已上市的预防性HPV疫苗包括葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司的2价疫苗,默沙东(Merck & Co., Inc)公司的4价和9价疫苗,北京万泰生物药业股份有限公司的2价疫苗。本文就宫颈癌的病因学、HPV疫苗的免疫原性、安全性、有效性,以及国内外疫苗接种概念和策略方面的最新进展进行了简述,为中国HPV疫苗的推广接种提供参考依据,并提倡妇产科专家及疾控专家积极推动宫颈癌的防控。

【关键词】人乳头瘤病毒;宫颈癌;疫苗;研究进展

宫颈癌是最常见的女性高发恶性肿瘤之一。在15~44岁女性恶性肿瘤死亡率中位于第二位,根据世界卫生组织的数据,全世界每年有57万新增病例和31.1万死亡病例[1]。19世纪80年代,德国科学家Harald zur Hausen揭示了人乳头瘤病毒(Human papillomavirus,HPV)感染是导致宫颈癌的主要病因。宫颈癌的一级预防是接种预防性HPV疫苗,从而减少HPV的感染率,这是预防HPV感染相关病变,特别是宫颈癌的革命性的一步。自2006年全球首个HPV疫苗上市以来,HPV疫苗目前已在世界范围内135个国家和地区注册上市[3],而且世界范围内HPV感染率及发病率显著下降。预防性HPV疫苗的安全性、有效性、持续时间已经得到了世界卫生组织的认可。然而在实际HPV接种中,我国青少年女性HPV疫苗的接种率仍较低,为响应WHO提出的全球消除宫颈癌目标,提高HPV疫苗覆盖率,增强民众对宫颈癌和HPV疫苗的了解及认识迫在眉睫。

一、HPV感染

HPV属于乳头瘤病毒科,是一组双链DNA病毒,在动物和人类中都有多种宿主[2]。目前普遍认为HPV导致的病变是由被感染细胞的增殖引起的,HPV分为高危型HPV与低危型HPV两种类型,高危型HPV可以导致宫颈癌[3-4]。其中,HPV16和HPV18由于致癌能力最强在临床上受到广泛重视[5]。阴道性交是HPV主要传播方式[6],80%~90%的女性在性生活开始后至少会发生1次HPV感染,但绝大多数为无症状的一过性感染,可在6~18个月内被自身免疫系统清除。生殖器相关的HPV感染最常发生在30岁以下性行为活跃的女性中。据统计,在初次性行为后1年内HPV感染率为30%,在初次性行为三年内HPV感染率达到50%[2]

HPV感染仅限于上皮基底细胞,一般通过上皮表面的微擦伤感染上皮,它伴随伤口愈合而进入基底细胞内[7]。一段时间后,病毒的DNA从衣壳中释放出来,以游离的形式进入细胞核。宫颈上皮基底细胞从正常发展为癌细胞,一方面是因为HPV对细胞周期的调控,另一方面是因为HPV病毒的免疫规避机制,使病毒在很长一段时间内无法被机体的免疫系统检测到[8]。细胞由于无法清除高危型HPV而发生持续感染,进而会逐渐进展为癌前病变,甚至导致宫颈癌的发生[9]

二、HPV疫苗

预防性HPV疫苗于2006年首次获得许可,目前有3种疫苗成功上市:分别是Cervarix,2价,HPV16/18疫苗,占所有浸润性宫颈癌的70%[10];Gardasil,4价,HPV6/11/16/18疫苗,与90%的生殖器疣有关[11];Gardasil 9,9价,HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58疫苗[5]。三种疫苗均不包含抗生素或防腐剂。目前,疫苗对预防女性和男性肛门、口腔、子宫颈、阴道、外阴、阴茎的HPV感染确定了疗效[10]

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1. HPV疫苗的免疫原性:自从发现了HPV的致病和致癌机制后,人类便开始了对其预防和治疗的探索研究。预防性HPV疫苗是第一个经临床试验证实可以预防癌症的疫苗,具有划时代的里程碑意义。HPV疫苗可以诱导针对HPV感染的强烈中和抗体反应,且不会导致接种者感染[12]。不同型别的VLP(病毒样颗粒)引起的免疫反应具有高度型别特异性,这些抗体可阻断HPV通过微擦伤进入上皮表面增殖的基底细胞层。一旦与HPV发生接触时,这些抗体可以与病毒结合,并防止其产生变异细胞[13]。2价疫苗于2007年获准在美国使用,由HPV16型和18型病毒衣壳蛋白L1组装而成。4价疫苗是由HPV6型、11型、16型和18型病毒衣壳蛋白L1组装成[14]。默沙东公司将4价疫苗中的VLP类型从4种增加到9种。9价疫苗包含了更广泛的HPV类型,增加了HPV31型、33型、45型、52型和58型,还有更高的L1抗原载量以及比第一代疫苗免疫原性更强的佐剂[15]

三种疫苗具有不同的免疫成分(表1)。在一项纵向随访研究中发现,在接种4价疫苗的女性中,不同年龄组女性血清HPV16型抗体数值并无明显差异,但年轻女性组HPV18型抗体滴度峰值却明显高于中年女性组。在接种疫苗4年后,年轻女性组中60%的人保持血清阳性,而中年妇女组中只有48%的人保持血清阳性。相比之下,接种2价疫苗的女性中,中年女性组HPV16、18型抗体滴度峰值均不低于年轻女性组。在接种2价疫苗10年后,96%的女性表现出抗HPV16血清阳性,84%的女性表现出抗HPV18血清阳性。虽然两种疫苗均能诱导较高的HPV16、18抗体滴度,但4价疫苗实际诱导的抗体滴度明显低于2价疫苗,且滴度的下降对疫苗的保护时间也有所影响[16]。2价疫苗HPV16、18的血清结合抗体反应也明显高于4价疫苗。抗体应答持续时间是临床预防HPV感染的关键。通过比较9价疫苗和4价疫苗的抗体滴度,发现两组的抗体反应相似,9价疫苗对这些HPV类型的预防效果与4价疫苗一致。对于9价疫苗,目前数据显示可在至少5年内提供有效的抗体保护[17]。而与4价疫苗和9价疫苗相比,2价疫苗具有更高的免疫原性,可诱导更多的HPV16、18抗体和更强的CD4+T细胞应答。虽然2价疫苗在三种疫苗中的抗原浓度最低,但它含有一种增强免疫原性的晚期佐剂AS04,使得2价疫苗具有更高的免疫原性[18]

2. HPV疫苗的接种剂量及时间:免疫咨询委员会(ACIP)2019年提出关于成人接种的咨询建议:(1)HPV是一种非常常见的可通过性接触传播的感染。大多数HPV感染是一过性的,并且毫无症状,也不会导致临床问题。(2)尽管新发的HPV感染最常见于青少年及年轻的成年人,但某些成年人仍然会有新感染HPV的风险。在任何年龄,增加一个新的性伴都是获得HPV感染的危险因素。(3)严格的一夫一妻制不太可能会产生新的HPV感染。(4)大多数性活跃的成年人已经感染过某些型别的HPV,但并不一定是疫苗相关的型别。(5)目前临床上尚没有抗体检测可用于判断一个人是否已经对某种HPV亚型具有免疫力或仍属于易感状态。(6)接种前尚未感染过疫苗相关型别的人接种HPV疫苗的效力仍然是较高的。(7)对于某些HPV感染或相关疾病高风险人群(例如多个性伴侣、或之前可能已经感染过疫苗相关型别HPV者、以及某些免疫缺陷疾病患者),接种疫苗的效果可能较低。(8)HPV疫苗是预防性疫苗,不能阻止已经感染了HPV的患者发病,也不能缩短病毒清除的时间,更不能治疗HPV相关疾病。

三种HPV疫苗在我国内地的适种人群各不相同,二价HPV疫苗:9至45周岁女性。即满9周岁可以开始接种第一剂;满46周岁后不能再接种任何剂次。四价HPV疫苗:20至45周岁女性。即满20周岁可以开始接种第一剂;满46周岁后不能再接种任何剂次。九价HPV疫苗:16至26周岁女性。即满16周岁可以开始接种第一剂;满27周岁后不能再接种任何剂次。

三、HPV疫苗的不良反应和安全性

HPV疫苗与其他疫苗一样,HPV疫苗接种也会有不良反应。HPV疫苗接种最常见的是接种部位不良反应,而发生于在2价和9价疫苗中的接种部位不良反应比4价疫苗更常见[29-30]。这些症状通常在接种后不久消失,而且大多数不良反应都是轻微的[31]。在过去15年的时间里,人们对HPV疫苗检测到的任何安全信号进行了积极的监测和调查,对其安全性进行了全面的评估,因此HPV疫苗是迄今为止研究最充分的疫苗之一[32]。另外,来自6个亚洲国家关于疫苗接种的安全性数据表明,HPV疫苗的接种对亚洲人群也是安全的[33]。因此,恢复公众对HPV疫苗接种安全性的信心,才能扩大疫苗接种覆盖范围。这将对HPV疫苗接种计划起决定性作用。

在一项长达90个月的随机对照实验通过随访妊娠期间接种疫苗的女性发现:HPV疫苗并没有增加自然流产、死产等不良妊娠结局的发生率,且对妊娠中途意外所导致的一年内婴儿死亡率同样无影响[34]。在接种疫苗之前,没有必要进行妊娠试验。对于接种疫苗的孕妇至今还没有发生关于不良妊娠结局的事件报道,但仍然不建议在怀孕期间注射疫苗,并且在接种疫苗之后6个月内不建议备孕。对于开始接种疫苗后妊娠的女性,则剩余剂量建议推迟到妊娠结束后补种[27-28]。美国妇产科医师协会还指出,HPV疫苗是由灭活的病毒制成的,因此在母乳喂养中它们不会对母亲或者婴儿造成影响[35]

四、HPV疫苗在我国的接种进展

宫颈癌作为一个公共卫生问题,可以通过加强HPV疫苗接种、筛查和治疗检测到的病变来消除。然而,由于疫苗的成本和供应问题,加上公众缺乏对疫苗的充分认识,导致疫苗引进的进程相对缓慢[4]。截至2014年10月,北美的疫苗接种率为53.4%,欧洲为36.4%,大洋洲为41.1%,拉丁美洲为22.1%,非洲和亚洲10-20岁女性的疫苗接种率仅为1%~2%[36]

在中国,HPV感染是一个重要的公共卫生问题,宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。中国北方女性HPV感染率(41.57%)远高于南方女性(14.81%)[37]。一项国内的流行病学调查结果显示,中国女性HPV感染率为26%;东莞的感染率为21.89%,略低于全国平均水平;而云南省只有12.9%[38];四川省感染率为31.5%则高出全国平均值[39]。2019年,中国城市和农村宫颈癌年发病率分别增长9.8%和15.5%[40]。在人群中及早接种HPV疫苗可以大大降低宫颈癌的发病率。因此,适时开展HPV疫苗接种对我国公众健康具有重要意义。

HPV感染后带给女性的心理负担远远超过决定是否需要去接种的负担。很多的女性在常规体检发现HPV阳性后,出于对宫颈癌的恐惧、四处就医希望能尽快清除病毒,终日惶恐不安;甚至有一些案例由HPV感染带来了夫妻双方彼此不信任、甚至家庭破裂,这些潜在危害都不容忽视。2价疫苗于2016年7月被中国食品药品监督管理局批准。这是中国当局的开创性决定。对2价疫苗在中国18-25岁妇女中的疗效进行的一项II/III期临床研究的长期随访结果表明,该疫苗对中国女性具有良好的免疫原性,并且不会导致严重的不良反应。对预防HPV16/18和HPV31/33/45的偶发感染和持续感染都是有效的[41]。一项针对4价疫苗的免疫原性和不良反应评估表明:对于20~45岁的中国妇女,4价疫苗对生殖器HPV感染病变有持续的疗效,免疫原性至少持续6.5年[42]。由上海泽润生物科技有限公司自主研发的HPV2价疫苗目前正处于临床试验阶段[20]。中国厦门万泰沧海生物技术有限公司与厦门大学合作研发的针对HPV16/18的2价HPV疫苗已于2020年在我国上市[43]。与进口疫苗相比,国产疫苗不仅价格便宜了将近一半,而且接种程序更优化,9至14岁只需要接种两针,总花费658元;15至45岁女性接种三针,总花费987元。

WHO立场文件建议将HPV疫苗接种纳入国家免疫规划。对未发生性生活的女孩进行接种,将获得最佳的预防效果。目前,HPV疫苗在我国属于非免疫规划疫苗(第二类疫苗),接种单位应遵照《疫苗流通和预防接种管理条例》和《预防接种工作规范》的要求,按照疫苗说明书规定和“知情同意、自愿自费”的原则,科学地告知家长或受种者。HPV疫苗多在半年内完成全程接种。如果由于怀孕等中断接种,后续继续接种未完成剂次,不必重新接种三剂。目前中国宫颈癌疫苗的接种并不普遍,大众对疫苗的了解还不够充分,许多父母们仍然担心疫苗的安全问题,我们应该采取适当的措施加大对疫苗效果及安全性的科普及宣传,提高父母及青少年对于疫苗的认知[6]。目前公众普遍认为,疫苗预防宫颈癌的效果九价>四价>二价。在中国市场上,二价与四价HPV疫苗供货充足,但九价HPV疫苗经常出现供货不足甚至断货的情况,而公众在等待九价HPV疫苗的过程中,可能会错过最佳接种年龄。WHO《HPV疫苗立场文件》认为,目前的证据表明3种HPV疫苗在预防宫颈癌方面具有相似的效力。从公共卫生角度来看,二价、四价和九价HPV疫苗的免疫原性、预防宫颈癌的效力和效果具果具有可比性[13]。因此,张师前教授提出了“预约到几价打几价”,而不是“想打几价约几价”的观点。及早接种,及早保护。

五、展望

由于HPV疫苗的覆盖率低,宫颈癌的发病率和死亡率的下降仍然没有达到预期。疫苗昂贵的价格,父母和部分医生对疫苗的消极态度都是阻碍疫苗接种的因素,父母除了对安全性的怀疑,还担心HPV疫苗接种将被视为对性生活的默许。同时,对于刚刚上市的中国2价疫苗,应加强疫苗效力和安全性评估,做好疫苗上市后监测工作,为完善HPV疫苗免疫策略提供科学依据。疫苗的广泛接种仍然存在许多挑战,我们可以通过新闻媒体为青少年及其父母普及宫颈癌、生殖器疣与HPV疫苗的相关知识,宣传疫苗接种安全性信息,加快低成本疫苗的开发与研究,使疫苗的覆盖率尽早达到预期效果,从而降低我国宫颈癌的发病率及死亡率。


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