锌转运蛋白8自身抗原与1型糖尿病诊断标志物

发布时间:2020-06-18       作者:张海云       来源:临床实验室        浏览:2449       收藏: 0

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作者:Wenzlau JM,Juhl K,Yu L,et al / 张海云 编译

单位:江苏南通市第六人民医院医学检验中心

【摘要】1型糖尿病(T1DM)是机体针对表达于胰岛B细胞的多种分子引起自身免疫损伤,导致胰岛B细胞数量进行性减少的一种疾病,对这些分子靶点的认识有助于对糖尿病的病理过程、诊断以及潜在的治疗位点有进一步的研究。锌转运蛋白8(ZnT8, SLC30A8)是人类T1DM的主要自身抗原,是其自身免疫的主要靶点。其抗体ZnT8A在新发T1DM患者中阳性率为60%~80%,而健康人群中低于2%,T2DM患者中低于3%,在T1DM相关联的其他自身免疫性疾病中为30%以上。ZnT8自身抗体(ZnT8A)在谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、抗酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)、抗胰岛素抗体(IAA)和抗胰岛细胞抗体(ICA)阴性的T1DM患者血清中阳性率为26%。ZnT8A最早在处于糖尿病前期的2岁儿童中即可检测出,从出生至T1DM发生,患者ZnT8A滴度呈逐渐上升的趋势。在糖尿病前期,ZnT8A比GADA和IAA出现晚,在疾病初期ZnT8A、GADA、IA-2A和IAA的联合检测可提高T1DM检出率高达98%。随着生物信息学与分子工程学的发展,将来可能会发现其他糖尿病自身免疫标记物,同时也可能广泛应用于其他自身免疫性疾病中。

一、ZnT8与T1DM

1型糖尿病(T1DM)是胰岛呈进行性破坏的自身免疫性疾病,自身抗体被认为是胰岛B细胞发生进行性破坏的免疫标志,目前已鉴别出T1DM的一系列自身抗原包括GADA、IA-2A、IAA以及最近发现的存在于胰岛B细胞分泌颗粒中的锌转运蛋白。

ZnT8由位于染色体8q24.11的基因SLC30A8编码,主要定位于胰岛素分泌颗粒的质膜边缘,其拓扑学预测为6个跨膜的双层螺旋,由369个氨基酸组成。胰岛B细胞特异性锌转运蛋白(ZnT8),是一阳离子外流锌转运蛋白,在ZnT家族中负责将锌从质膜输入到胰岛素分泌颗粒里,将H+从颗粒输出。ZnT8是人类T1DM的主要自身抗原,是其自身免疫的主要靶点,其抗体ZnT8A的检测是先在体外转录翻译出35S蛋氨酸标记的ZnT8抗原,再运用免疫沉淀法检测患者血清中ZnT8抗体(ZnT8A)的滴度,在新发病T1DM中这种检测方法检测ZnT8A的阳性率可高达80%。

二、ZnT8A与其他自身抗体的相关联

鉴于ZnT8A的高表达,ZnT8A明显地与GADA、IA-2A和IAA在疾病初期有重叠。ZnT8 N/C端自身抗体与IA-2A联系较弱,但与IAA和GADA相关联较强。鉴于ZnT8A存在于其他自身抗体阴性的患者中,可以得出结论ZnT8A自身免疫是一独立的T1DM标志物,在新发病T1DM患者中,GADA、IA-2A、IAA和ZnT8A自身抗体检测阳性率分别为68%、72%、55%和63%(n=223,Fig.4),联合检测GADA、IA-2A和IAA(现在的黄金标准)可提高T1DM检出率达94%,而包含ZnT8A的4种抗体的联合检出率可使T1DM自身抗体阴性的患者比例从5.8%下降到1.8%。前期的纵向研究表明,多个糖尿病自身抗体联合检测效果更好。ZnT8A可显著提高自身抗体单阳性患者的疾病预测,否则这些个体将被认为在5年内发展为临床糖尿病处于低风险,因此ZnT8A的检测对糖尿病患者进行早期的预测和临床干预具有一定的意义。

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三、分析与讨论

ZnT8是胰岛细胞的一个特异性锌转运蛋白,并且在胰岛B细胞中有表达。胰岛素的合成和分泌均需要锌离子,因此血糖刺激后伴随者胰岛素的分泌有大量的锌离子释放。ZnT8蛋白运用由ATP酶产生的质膜两边的质子浓度梯度转运锌离子,转运机制为一个Zn2+与两个H+交换,两个Zn2+与胰岛素结合形成锌胰岛素六聚体,胞吐时,锌胰岛素复合物在细胞外pH为中性环境时解离。

ZnT8是近年来新发现的最主要的T1DM自身抗原之一,对GADA、IA-2A、IAA和ZnT8A的联合检测提高了对T1DM的预测、诊断以及早期干预的能力。对自身抗体ZnT8A的检测有助于在人群中筛查糖尿病前期患者,因此检测ZnT8A对评估T1DM的发生发展是必要的,ZnT8(SLC30A8)是T1DM的一个重要并独立的预测因子。T1DM患者中其他的自身抗原多肽现象如胰岛特异的葡萄糖6磷酸激酶分解亚单位相关蛋白(IGRP)与T1DM发病机制的关系如何,T1DM和T2DM是否有共同的病理过程,这些都有待于进一步的研究。

参考文献

1. Wenzlau J M , Juhl K , Yu L , et al. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2007, 104(43):17040-17045. 

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