多指标检测结合算法分析在女性健康中的应用

发布时间:2018-09-01       作者:DDM       来源:临床实验室        浏览:163       收藏: 0
前  言


对许多疾病尤其是癌症而言,单独依靠任何一个单一生物标志物试验都不能提供可靠的临床灵敏度和特异性。为了获得更加合理的临床结果,临床实验室转而结合多种生物标志物检测结果来揭示患者的真实状况。


多指标检测结合算法分析(MAAAS)在解决这一问题时被反复提及,这些试验结合两个及以上的生化或分子标志物的检测结果来获得患者的真实情况和临床信息,并将这些信息纳入算法生成目标疾病临床、预后和预测性信息。由于单一的生物标志物试验的临床灵敏度和特异性不高,MAAAs能通过个体化的风险评估改善疾病监测。


基于是否具有专有算法,MAAAS被分为2大类。具有专有算法的MAAAS例如GenPath的4KScore和Vrrtmilion的OVERA,这两组试验分别用来对前列腺癌和卵巢癌进行风险评估。FDA可能会批准具有专有算法的MAAAS,但也可能不批准,有些试验仅允许在实验室内执行。FDA有批准一些源自商业实验室的具有非专有算法的MAAAS。具有非专有算法的MAAAs例如贝克曼库尔特的前列腺健康指数(PHI)和雅培的卵巢恶性肿瘤风险算法(ROMA),这二者分别用于前列腺癌和卵巢癌的风险评估。


近年来人们热衷于为多种疾病开发MAAAS并进行临床应用,这些疾病包括癌症、急性肾损伤、败血症和先兆子痫等等。然而,产科已经使用MAAA作为筛查和鉴别先天缺陷风险升高如21三体综合症等疾病的标准工具三十多年了。本文要讨论的是与女性健康相关的MAAAS。


卵巢癌


患有附件肿块并疑似卵巢恶性肿瘤的女性可以因就诊妇科肿瘤医师进行手术干预而获益,如果这些女性被分诊到相应附属科室则可以改善患者预后。大部分肿块都是良性的,恶性肿瘤的发生率为13%-21%。对医师而言,准确区分患有良性和恶性疾病的女性无疑是不小的挑战。曾经,医师采用癌胚抗原125(CA-125)来诊断卵巢癌。但是由于这种标志物的诊断灵敏度和特异性都不高,实验室和诊断试剂制造商引入算法来评估出现附件肿块的女性罹患恶性疾病的风险,这些算法包括恶化风险指数(RMI)、OVA1、OVERA和ROMA(表1)。医师将RMI与CA-125、超声检查和更年期状况相结合对手术患者进风险分层,对其他女性,则使用多种血清标志物进行评估,详见下文。


表1.png


2009年,FDA批准了OVA1用于在手术前评估附件肿块为良性或恶性。OVA1是结合血清CA-125浓度、转铁蛋白、转甲状腺素蛋白和载脂蛋白A1、β2微球蛋白以及更年期状况形成的一种专有算法,该算法可以得出0-10的风险评分。OVA1评估患有附件肿块女性的疾病恶变率的灵敏度为92%,而CA-125的灵敏度仅为74%。但是OVA1的特异性较差仅为54%,假阳性率较高,阳性预测值仅为31%。


2016年,FDA批准了OVERA——第二代OVA1,OVERA替代了OVA15种标志物中的2种(转甲状腺素蛋白和β2-微球蛋白),改为人附睾蛋白4(HE-4)和卵泡刺激素(FSH),而且不需要了解更年期状态。OVERA的特异性达到了69%,但灵敏度不变。这两种试验都采用预设的临界值对女性患者进行分类,可以将患者分为低风险和高风险组。


Fujirebio Diagnostics在2010年引入了ROMA——一种非专有算法MAAA。该MAAA利用血清CA-125以及HE-4浓度以及更年期状况对患有卵巢癌需要手术的女性进行分类,可以将患者分为低风险和高风险组。


采用ROMA临界值进行的高、低风险组分类更强调特异性。在特异性为75%时,绝经前和绝经后女性的灵敏度分别为92%和77%。在灵敏度相同时,ROMA的特异性比CA-125更高。


一项结合OVA1和ROMA的前瞻性研究,在146名接受手术确认恶性肿瘤的患者中,OVA1判定肿瘤是否为恶性的灵敏度高于ROMA(97% VS 87%)。但是ROMA的特异