抗缪勒管激素 (AMH) 在评估女性肿瘤患者的卵巢储备功能中的应用

发布时间:2018-09-01       作者:曹冬焱       来源:临床实验室        浏览:474       收藏: 0

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曹冬焱,北京协和医院 肿瘤妇科中心副主任、主任医师、博士生导师。
参与编写和编译《林巧稚妇科肿瘤学》、《临床妇科肿瘤学》等多部妇科肿瘤专著。
承担和完成多项国家自然科学基金青年基金、科技部863计划,全球、全国多中心临床试验。
对卵巢肿瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、宫颈病变等妇科肿瘤相关疾病具有丰富的临床诊治经验。在卵巢交界性肿瘤、宫颈癌新辅助化疗、妇科肿瘤保留生育功能治疗和早期子宫内膜癌保守治疗等方面有较多研究并发表多篇学术论文。


【摘要】抗缪勒管激素(AMH)是女性卵巢储备功能的有效指标,间接反映女性的生育能力。因其测定不受月经周期的影响,尤其适合无月经或月经不规律的妇科肿瘤患者。除了评估治疗前肿瘤患者的卵巢基础储备功能, AMH水平在治疗前后的变化还可能代表了肿瘤及其治疗方式对卵巢储备功能的影响,了解和研究女性肿瘤患者尤其是年轻女性患者肿瘤治疗前后AMH水平的变化,必定为选择更合理的治疗方案及提供生殖选择提供参考。随着AMH自动化检测方法的应用,其在肿瘤生殖学中的价值将得到进一步的重视。

【关键词】AMH,卵巢储备功能,肿瘤,生育力


抗缪勒管激素(Anti-Mullerian hormone,AMH)又叫缪勒氏管抑制素(Mullerian inhibiting substance,MIS),是由二硫键连接的糖蛋白二聚体,属于生长和转化因子TGF-β超家族。AMH由窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞分泌,可通过旁分泌作用抑制原始卵泡的启动;亦可降低窦卵泡对FSH的敏感性,抑制小窦卵泡的FSH依赖性生长。成年女性的AMH水平与年龄负相关,与窦卵泡计数(AFC)正相关,能更灵敏地反映卵巢储备随着年龄下降的趋势[1]。因此,AMH目前是国际上公认的评估卵巢储备的最佳指标。


随着肿瘤患者的年轻化,妇科恶性肿瘤的患者尚未绝经和/或尚未生育者也越来越多,评估和监测这些年轻的绝经前妇科恶性肿瘤患者的卵巢功能,判断其生殖内分泌状态,在制定手术和放化疗等治疗决策时能否考虑保留患者的生理和生育功能,保留后是否有效,如何选择生殖试剂都是目前临床的热点问题,肿瘤患者年龄跨度大;受疾病、手术或药物治疗等影响发生无月经、月经不规律等异常情况多见。常规卵巢储备功能的评估方法由于需要依赖于月经周期,不适合肿瘤病人,而AMH的测定在回答这些问题和困惑中都将大有作为。



1. AMH与妇科良性肿瘤手术损伤


1.1 AMH与囊肿剔除

研究显示,子宫内膜异位囊肿患者的血清AMH水平低于年龄匹配的对照组[2-5];但是2012年的另一项横断面研究比较了313例子宫内膜异位病人和413例对照,发现两者的AMH水平并没有显著区别[6]。因此,卵巢囊肿本身是否造成AMH的降低,目前仍存有争议。与之相比,囊肿剥除术对卵巢储备的影响则更为明确。AMH水平在术后3个月内明显下降[7]。使用电凝止血术病人的AMH水平下降最为明显,达到40%以上;而使用缝合或止血材料的病人的AMH水平仅下降16%[8]。说明不同的手术方式会对卵巢储备造成不同的影响。


2016年国内的一项研究纳入了153例卵巢囊肿手术后患者(包括44例异位囊肿、35例成熟畸胎瘤、67例单纯卵巢囊肿和7例卵巢粘液性腺瘤),与年龄匹配的469例对照组比较,发现手术组的AMH水平显著低于对照组。接受IVF-ET治疗后,手术组的获卵数和冷冻胚胎数均显著低于对照组。其中,异位囊肿组的AMH水平、获卵数和冷冻胚胎数明显低于其他囊肿组[9]


这些资料提示我们,对于年轻的卵巢囊肿患者须严格掌握手术适应症,尽量避免不必要的手术操作导致的卵巢储备功能下降;需要手术者,术中应轻柔操作,尽量采用电凝以外的缝合等物理方法止血,以保护卵巢减少损伤,提高治疗后生殖结局。


1.2 AMH与子宫肌瘤

子宫肌瘤是育龄期妇女中最常见的疾病。对于无生育要求的子宫肌瘤患者,切除子宫、保留卵巢是常用的手术方式。由于这些患者术后无法运用月经来判断卵巢的功能,AMH的检测就显得尤为重要。Wang等[10]对比了70例年龄在36-45岁的子宫肌瘤患者,根据手术方式分为子宫肌瘤剔除术组和全子宫切除术组,发现接受子宫肌瘤剔除术患者的AMH水平在术后第2天有所下降,但术后3个月时恢复到术前水平,然而接受全子宫切除术的患者术后第2天和3个月时的AMH水平均显著低于术前水平。进行经腹腔镜子宫切除术时,无论是全切除术还是次全切除术,术后1个月和4个月的AMH水平均较术前显著下降,但全切除术相比次全切除术下降程度更显著[11]。目前认为子宫切除后可能会导致卵巢储备功能下降、绝经年龄提前,尤其是近绝经的女性。那么,对于部分想通过子宫动脉栓塞来避免手术保留子宫的患者,是否能够避免手术引起的卵巢储备功能下降呢?McLucas等[12]观察了89名23-40岁行子宫动脉栓塞术的子宫肌瘤患者,平均随访190天后发现尽管术后AMH水平有所下降,但校正年龄因素后,子宫动脉栓塞术对AMH水平的影响并无统计学意义。其中32名患者在47个月内进行了多次抽血,亦显示子宫动脉栓塞手术没有长期减少卵巢储备。


1.3 AMH与输卵管切除

传统的子宫切除术中并不处理双侧输卵管,但是考虑到残留的输卵管可能会引起输卵管脱垂、盆腔包块,甚至盆腔浆液性癌,有学者认为预防性切除双侧输卵管可以早期发现输卵管癌前病变,并减少卵巢癌的发病。Song等[13]人的一项前瞻性随机对照研究纳入了68例(平均年龄42.9岁)因良性疾病需要切除子宫的患者并将其随机分成切除输卵管组与不切除输卵管组,比较术后3个月时两组AMH水平下降的程度,发现两组间并无明显差异。提示子宫切除的同时是否切除输卵管可能并不影响卵巢储备功能。由于相关研究较少,子宫切除术合并双侧输卵管切除是否会加重因子宫切除对卵巢功能的影响目前尚无定论。



2. AMH与妇科恶性肿瘤的治疗


化疗和其他治疗方式对卵巢的伤害是导致肿瘤病人卵巢储备功能降低的一大原因。对肿瘤病人治疗前后的跟踪实验显示,化疗、放疗和造血干细胞移植后AMH均迅速下降,伴随闭经的发生[14,15],80%的病人的血清AMH水平会在18-24个月之间显示出不同水平的恢复[14]。Lynn等的研究显示, 化疗前的AMH水平对评估化疗后卵巢功能的恢复有很大的价值。该研究结果可以为未停经女性接受化疗前进行生育力的评估,从而制定合理的治疗方案[16],甚至可以选择在使用导致卵巢储备功能受损的化疗和/或放疗前通过卵巢冷冻等方法保留卵巢功能。


AMH的测定对于接受恶性肿瘤的治疗后的妇科恶性肿瘤患者判断生殖力,选择适宜的生育时机和生殖方式均有重要意义。


2.1 AMH与乳腺癌

乳腺癌病人开始化疗以后,AMH水平明显降低。Anderson等人评估了一个化疗周期以后的AMH水平,发现其降低的幅度为平均55%[17]。Yu等人的研究则发现,化疗开始6周以后,AMH水平可从0.86ng/ml降至0.08ng/ml[18]。而在化疗开始3个月内,AMH水平显示出更加剧烈的降低,可降至基线水平的5%,甚至降到无法检测的水平[18-21]。回顾性研究发现:化疗对病人AMH水平的抑制作用是长期的。化疗结束后5年内,大部分病人的AMH水平仍维持在很低甚至不可测的水平[19,22,23]。少量研究报道了有些病人的AMH水平可从化疗后连续几个月的不可测水平恢复到可检测的水平,但是这部分病人仅占研究人群的4%-13%[16,18]。AMH基线水平可预测化疗相关停经(CRA)的发生,基线AMH水平越低的病人,发生CRA的风险越高[24]。2015年的一项meta研究分析了来自4个研究的216例病例,发现乳腺癌病人治疗前的AMH基线水平可预测化疗后一年内恢复正常月经的概率,受试者工作曲线(ROC)的曲线下面积(AUC)为0.797[25]


AMH水平也能反映不同药物对乳腺癌病人的卵巢毒性和卵巢保护作用。Anderson等人的研究显示,化疗开始6个月后,使用紫杉醇的病人的AMH水平低于不使用紫杉醇的病人。而化疗开始3个月和6个月以后,使用促性腺激素抑制剂保护卵巢的病人的AMH水平显著高于未使用促性腺激素抑制剂的病人[19]。 


2.2 AMH与滋养细胞肿瘤

妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic neoplasia,GTN)多发生于育龄期妇女,GTN的治愈率可达90%以上[26],很多患者治愈后仍需完成生育。化疗是治疗GTN的首选和主要方法,但化疗药物对靶细胞的选择性较差,在杀死肿瘤细胞的同时会对卵巢功能造成损害,导致月经紊乱、停经等[27],严重影响患者的生存质量。我们中心的一项前瞻性研究对比了不同化疗方案对滋养细胞肿瘤患者AMH的影响,发现联合化疗相比放线菌素D单药化疗使AMH下降程度更大,且含有依托泊苷的联合化疗方案降低程度更大。化疗结束后,AMH水平会继续下降,但单药化疗患者的AMH在随访3个月时已基本恢复至化疗前水平,而联合化疗患者的AMH水平仍较低[28]。这些研究提示我们对于年轻的GTN患者,严格按照规范诊断和治疗,低危组尽量采用单药化疗,高危组避免复发和耐药导致过多化疗,不但提高肿瘤治疗效果,也会减少对卵巢功能的损害,提高肿瘤治愈后的生活质量。


2.3 AMH与血液系统肿瘤

血液系统肿瘤的放化疗对育龄期女性的卵巢功能影响也很大。Meirow[29]观察了130名患有血液系统肿瘤的月经正常的女性,包括47名急性髓细胞白血病、36例非霍奇金淋巴瘤和47例霍奇金病,发现经过传统放化疗治疗后,3组患者卵巢衰竭的发生率分别为15%、44%和32%。有研究发现首次确诊淋巴瘤女性在化疗开始前其AMH水平就已经显著低于同年龄的健康女性,而且经过卵巢激素刺激后,患淋巴瘤的女性其卵母细胞获取率也显著低于乳腺癌的患者[30]。Lie Fong等[31]观察了25例患有恶性血液病的绝经期前妇女,所有患者治疗后的AMH水平都降低了,进行化疗的患者其降低的AMH可逐渐恢复,但仍然低于化疗之前,然而进行干细胞移植后的女性均出现了卵巢早衰,且AMH已经无法检出。



3. AMH与儿童肿瘤病人的卵巢储备功能保护


儿童癌症幸存者研究(CCSS)发现:儿童癌症的幸存者比他们的姐妹更难受孕,或者需要更长的时间才能成功怀孕[32,33]。另一项关于成年癌症幸存者的问卷调查也获得了相似的结论[34],说明肿瘤患者的卵巢储备功能低于同年龄女性。一项研究中,将治疗后的肿瘤病人按照不育的风险分为高危、中危和低危组,血清FSH水平仅在高危组中升高,而血清AMH水平在三个组中均显著降低,且中高危组的AMH水平显著低于低危组,说明AMH是评估肿瘤病人卵巢储备功能的更好指标[35]。因此,Sana团队[36]强烈建议在肿瘤治疗前后对患者进行生殖健康的检测,并建议指南应当推荐13岁以上的儿童肿瘤患者在治疗前后检测AMH的水平。



4. AMH的影响因素和检测方法


研究发现:AMH水平在卵泡期上升,晚卵泡期最高,排卵后降低,黄体期略有恢复[37]。但是和其他性激素相比,AMH的波动仍然要小得多[38]。因此,现有指南和文献仍推荐在月经周期任意天进行AMH水平检测。影响AMH水平其他的因素包括种族、年龄、身体质量系数(BMI)、吸烟、避孕药、维生素D、降糖药、促排卵和垂体降调节、妊娠等[39]


AMH水平的检测方法包括酶联免疫荧光法(ELISA)和自动化发光法。GEN II是前者的代表,并且也是过往文献使用最多的检测方法。部分实验室的比对实验显示,ELISA法(GEN II)和自动化学发光法(Access AMH)之间存在较好的一致性[40]。但是,迄今为止,AMH检测仍然没有统一的标准,不同厂商的检测方法之间缺乏可比性。



5. 总 结


由于肿瘤发病年龄的提前、生存率的提高,以及生育年龄的延后,如何帮助女性肿瘤病人评估和保存卵巢储备功能,做好生育规划,已越来越受到受到临床的关注。AMH水平可在治疗前后评估肿瘤病人的卵巢储备功能,帮助选择治疗方案,以及对肿瘤病人的生育潜力进行评估。


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