Lp-PLA2的抗氧化和炎症特性

发布时间:2018-07-01       作者:DDM       来源:临床实验室        浏览:867       收藏: 0

心血管事件与Lp-PLA2的关系早已成为研究的热点。这种酶与一些心血管风险标志物和事件密切相关。它的发现直接与血小板活化因子和氧化磷脂的水解有关,并被认为具有保护功能。然而,生物活性脂类的水解会产生溶血磷脂,这是一种有促炎作用的化合物。对脂质成分中Lp-PLA2分布的评价强调了酶在炎症过程中的双重作用,因为HDL-Lp-PLA2酶有助于降低动脉粥样硬化水平,而LDL-Lp-PLA2则刺激了这一过程。最近有研究证实,饮食结构和药物可以影响酶的活性和浓度。因此,对Lp-PLA2的治疗是一种新的心血管疾病的预防方法。因此,将其与传统的心血管风险评估相结合可能有助于更准确地预测这些疾病。


1. 简 介

心血管疾病(CVD)的生理病理表现为存在动脉粥样硬化,包括内皮功能紊乱、炎症、氧化应激、胰岛素耐药和血脂异常。


即便将CVD早期诊断和新的治疗方法考虑在内,美国心脏病学会仍然预测到2050年美国将有2500万病例。此外,鉴于CVD目前的重要性,CVD全球范围内的发病率很高,约占全球死亡人数的近30%,因此监测新型生物标志物和风险因素成为新的研究的重要侧重点。


在这样的大背景下,脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)由于与冠心病和中风相关成了一种潜在的心血管风险标志物。Lp-PLA2最初被命名的依据是基于其水解血小板活化因子(PAF),这种特性赋予其第一个名字血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)。


Lp-PLA2的其他重要综述中关于Lp-PLA2的高活性是因果事件还是动脉粥样硬化的结果这一问题仍然悬而未决。因此本综述的主要目的是展示Lp-PLA2的抗氧化和炎症作用及其与动脉粥样硬化之间的相关性,希望有助于探讨Lp-PLA2的促动脉粥样硬化作用或抗动脉粥样硬化作用。我们在本文中还讨论了Lp-PLA2可能的调节机制。


2. 化和结构特

了解Lp-PLA2和动脉粥样硬化发生机制需要一个简单地生物学背景。血小板活化因子(PAF)是一种与许多种病理生理反应相关的活性磷脂。PAF是通过两种反应形成的(图1)。首先细胞内磷脂酶A2(cPLA2)作用于产生溶血磷脂的膜磷脂,然后PAF乙酰转移酶修饰溶血磷脂形成PAF。因此,Lp-PLA2活性调控PAF浓度。

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图1. Lp-PLA2对溶血磷脂生成的影响


Lp-PLA2在1980年被首次发现,并归类为Ca2+独立PLA2,多种炎症和非炎症细胞都能产生Lp-PLA2。Lp-PLA2被认为是磷脂酶家族的一员,但与其他磷脂酶相比却具有不同的性质。此外,虽然Lp-PLA2对PAF和氧化脂肪酸残余物的分解具有特异性,但是PLA2对含有两个长链酰基的磷脂都具有特异性。


Lp-PLA2的另一个特点是它显示不同的亚型,但更常见的类型分布在胞内和胞外。胞内Lp-PLA2显示两个变体I和II,但脑组织内存在一个名为Lp-PLA2-Ib的亚型。II型Lp-PLA2有40KDa多肽链组成,与抗氧化特性有关。胞外Lp-PLA2主要为血浆形式,在循环中主要与低密度脂蛋白(80-85%)结合,但少量Lp-PLA2与高密度脂蛋白(15-20%)结合,活性与胆固醇浓度密切相关。已经可以从人血浆、红细胞、牛脑、肝脏、精浆、豚鼠腹膜液和血浆、小鼠血浆和血小板、培养的大鼠Kupffer细胞和处理过的肝细胞培养基、大鼠胆汁和巴西日圆线虫中提取Lp-PLA2。同时也证实了不同的Lp-PLA2亚型定义了酶的不同活性。


3. Lp-PLA2的抗氧化作用

氧化应激与炎症和生物活性脂质的形成密切相关。已经在动脉粥样硬化斑块中发现了诸如PAF样物质和氧化磷脂。当细胞膜上的磷脂受到氧化作用损伤时就会形成PAF样产物,生成的化合物在其第二个碳上具有较短的过氧化残余结构模仿PAF的作用。


存在氧化磷脂时,Lp-PLA2移除那些发挥抗氧化剂作用的片段。Mat-suzawa等人认为Lp-PLA2过表达通过磷脂水解保护细胞免于活性氧诱导的凋亡。


此外氧化的LDL和LDL(-)被认为是动脉粥样硬化开始和发展的重要因素。Heery等人证明低密度脂蛋白中氧化磷脂的形成刺激了Lp-PLA2的活化。极有可能Lp-PLA2对颗粒上脂质的水解在动脉粥样硬化形成中发挥重要作用。在这样的背景下,Watson等人表明Lp-PLA2水解氧化的磷脂可以最小化高度氧化的低密度脂蛋白的形成,增加最低氧化程度的低密度脂蛋白的含量。后来Benitez等人发现,Lp-PLA2的主要成分与LDL(-)有关,不利于LDL(+),说明LDL(-)诱导的趋药性可能是高Lp-PLA2活性的结果。实际上,Lp-PLA2可以生成LDL(-)尽管这个亚组的起源也可以与氧化反应以及如非酶糖基化反应ApoE变化、Apo CII变化、非酯化脂肪酸聚集或与血红蛋白交联等机制兼容。


Lourida等人的研究显示,Lp-PLA2的活性对降低oxLDL的免疫原性非常重要,造成这一现象的原因可能是冠心病患者和健康个体氧化磷脂减少。最近noto等人通过动物实验发现,Lp-PLA2可以保护脂蛋白不受氧化,产生少量促动脉粥样硬化脂蛋白并保留H高密度脂蛋白的功能。在这个研究方向上,Bazan认为重组的Lp-PLA2可能是一种潜在的抗动脉粥样硬化治疗工具。


4. Lp-PLA2的炎症活动

尽管存在上述抗氧化的潜力,但近年来文献中的大部分研究都支持Lp-PLA2与炎症反应相关的论调。


当Lp-PLA2水解具有生物活性的脂质时会降低其生物活性,生成的代谢物大部分是溶血磷脂。这些脂类与动脉粥样硬化过程有关,从而显示了Lp-PLA2对氧化的脂蛋白进行反应的有害作用。细胞在活化、损伤或凋亡的过程中,磷脂酶A2会产生化合物,我们已经知道这些化合物会影响中性粒细胞和多种类型的细胞的功能。磷脂酶A1通过卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)或内皮脂酶也会产生此类化合物。溶血磷脂的种类非常多,但Lp-PLA2活动的主要产物是溶血磷脂酰胆碱,这些代谢过程发生在生理条件下。


此外,凋亡细胞中的溶血磷脂有可能影响单核细胞和主要的巨噬细胞。在这样的背景下,Steinbrecher和Pritchard的研究表明存在苯甲基磺酰氟——一种Lp-PLA2抑制剂,已经减少了磷脂质。因此Muller等人提出溶血磷脂酰胆碱是炎症部位活性氧生成强度的生物标志物。基于这一观点,Lavi等人发现与健康对照组相比患有早期冠脉粥样硬化患者的溶血磷脂酰胆碱碎片更高。Herrmann等人证明了这一观点,他们发现与无事件的患者相比出现心脏事件的患者的颈动脉斑块的Lp-PLA2、溶血磷脂、巨噬细胞和胶原含量更高。


通过研究oxLDL的作用,kuniyasu等人证明oxLDL,尤其是这种颗粒上的溶血磷脂酰胆碱增强了纤维酶原激活物抑制因子1的表达。Vickers等人也证明了溶血磷脂酰胆碱通过上调成骨基因和蛋白,有助于钙化动脉粥样硬化斑块上的血管细胞。因此动脉粥样硬化过程中的许多事件都有Lp-PLA2及其产物的直接参与。


图2总结了Lp-PLA2可能的促动脉粥样硬化机制。在这种情况下,一个患有血脂异常、肥胖、胰岛素耐药和氧化应激的个体很有可能发生动脉粥样硬化。这些因素最初导致内皮功能紊乱,特点是更多的粘附因子表达以及内皮细胞间的间隙更大。因此,LDL、巨噬细胞和T淋巴细胞更容易迁移到动脉内膜。这种LDL可以的表型更容易发生动脉粥样硬化,因为这种LDL的颗粒小而密集,更容易被氧化。在这个部位,抗氧化剂含量的减少使得自由基的生成量更大,导致更多的低密度脂蛋白被氧化。因此oxLDL中存在氧化磷脂质会激活Lp-PLA2。

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图2. Lp-PLA2对动脉粥样硬化过程产生的可能的作用


这种酶能最小化oxLDL的修饰,水解氧化的磷脂;这可能被解释为一种抗氧化作用。但是在这个过程中产生的大量赖氨酸磷脂和氧化的非酯化脂肪酸(OxNEFAS)促进了粘附分子的表达,吸引巨噬细胞进入动脉内膜。oxLDL、溶血磷脂和OxNEFAS也会刺激TNF-α和IL-6这样的细胞因子生成,从而加强炎症。活化的巨噬细胞通过清道夫受体oxLDL吞噬细胞逐渐在泡沫细胞中出现。肌肉细胞也会被吸引迁移到内膜并在那里产生胶原、弹性蛋白和弹性蛋白酶覆盖脂质斑块并使之稳定。随后巨噬细胞和肌肉细胞凋亡引起斑块内脂类物质释放。在这个过程中存在的oxLDL以及Lp-PLA2产生的溶血磷脂和OxNEFAS始终刺激斑块生长,这些的因素可以决定斑块破裂的易感性,这种易感性最终导致心血管事件发生。


5. Lp-PLA2和心血管代谢风险

考虑到前述机制,Lp-PLA2可能影响心脏代谢风险。图3显示的是在心血管疾病的背景下,酶的活动的两种主要可能性:抗氧化作用,水解减少了血浆中氧化的磷脂和LDL(-)生物生成;炎症作用,即PAF、PAF样产物或氧化磷脂的水解生成溶血磷脂刺激了炎症的发生从而刺激了动脉粥样硬化的过程。

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图3. Lp-PLA2对心血管疾病的作用


根据Campo等人的研究,Lp-PLA2活性显著与高胆固醇血症患者的LDL胆固醇相关。事实上,血脂异常可以增强血浆Lp-PLA2的活性改变apoB和包含脂蛋白的apo AI之间酶的分布。LDL相关的Lp-PLA2的作用仍然存在争议,这可能是由于在密集的低密度脂蛋白颗粒中分析酶的活动十分困难所致。


另一方面,研究也表明与高密度脂蛋白颗粒相关的酶活性可以起到抗动脉粥样硬化的作用。Therlmeier等人通过人体体外和体内模型证明HDL-Lp-PLA2活性与内皮粘性下降和巨噬细胞像易发病灶聚集有关。后来同样的研究小组证明阿托伐他汀诱导增强了HDL-Lp-PLA2活性,降低了LDL-Lp-PLA2是活性。


Papavasiliou等人在研究慢性肾脏疾病患者时发现:与对照组相比,血浆中Lp-PLA2活性增加,则HDL-Lp-PLA2与血浆的比值降低。同样,Rizos等人的研究证明代谢综合征患者的Lp-PLA2活性高于对照组。然而,HDL中Lp-PLA2的含量较低;Lagos的研究确认了这些结果,Lagos自己的观测结果表明代谢综合征患者的HDL-Lp-PLA2活性较低。Okamura等人的研究表明Lp-PLA2在动脉粥样硬化发挥着重要作用,但它与HDL的联系也发挥着相反的作用,从房颤患者的高LDL-Lp-PLA2与HDL-Lp-PLA2的比值就可以观测出来。


在这种情况下,Noto等人的研究显示患有代谢综合征的糖尿病患者的Lp-PLA2活性显著高于无病患者;反映了Lp-PLA2对代谢风险的重要性。随后在Allison等人的研究中,在一个299人的人群中研究者发现Lp-PLA2活性一个标准差的增加与5年内更高的CVD风险有关,但与死亡率无关。Kiechl在一项前瞻性研究中证明氧化磷脂与apoB的比值可以预测心血管风险,Lp-PLA2活性是这种风险的一个放大器。


因此,Sabatine等人观测到Lp-PLA2水平的升高是不良心血管结局的预测因素,这与稳定性冠心病患者的传统临床风险因素无关。Persson等人观测到这种酶与脂质分数和颈动脉粥样硬化程度密切相关,这项研究表明与质量相比,活性与心血管风险的关系更强,这更强调了活性对动脉粥样硬化形成造成的影响。


1990年至2005年的一项前瞻性人口调查证实Lp-PLA2在发生CVD的受试者体内水平较高。同年,Jenny等人的研究表明心力衰竭患者的Lp-PLA2水平升高与死亡风险升高有关。研究还发现65岁以上受试者的Lp-PLA2与心梗之间存在关联。在以社区为基础的急性冠脉综合征患者人群中也观测到Lp-PLA2水平身高与主要不良心脏事件风险升高有关。


最近Lp-PLA2联合研究分析了32项前瞻性研究,证实了Lp-PLA2的活性和质量与促动脉粥样硬化脂质和血管风险有关。该研究显示Lp-PLA2活性与脂质标志物的相关性高于Lp-PLA2质量与脂质标志物之间的相关性。最近本次综述的作者证实了青少年人群中Lp-PLA2活性与总胆固醇、LDL-C、胰岛素、葡萄糖、HOMA-IR、ApoB/ApoA比值呈正相关,与HDL水平呈负相关。


与上述研究相比,Tsironis等人的研究显示如果冠心病患者显示出LDL-Lp-PLA2的质量和催化效率下降则表明其降解促炎磷脂的能力下降。


因此,Lp-PLA2可能具有双重作用,Lp-PLA2的作用取决于其余低密度脂蛋白(促动脉粥样硬化)和高密度脂蛋白(抗动脉粥样硬化)的联系(表1)。


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6. Lp-PLA2的调节

尽管可以控制Lp-PLA2的调节但文献对其研究甚少。Lp-PLA2与LDL和HDL中的胆固醇和氧化脂质有关,可能药物和环境因素能够调节脂质代谢从而改变Lp-PLA2酶的质量和活性。


Gerra等人的研究表明洛伐他汀能同时降低LDL-C水平和Lp-PLA2活性。同样Tsimihodimos等人的研究发现使用阿托伐他汀治疗的高胆固醇血症患者血浆中的Lp-PLA2活性下降,LDL-Lp-PLA2活性下降,但是HDL-Lp-PLA2的活性没有改变。同样的作者在研究fenofi-brate对高胆固醇患者的影响时发现,LDL-Lp-PLA2的活性下降,HDL-Lp-PLA2的活性增强。Schaefer等人将阿托伐他汀和安慰剂在冠心病患者中的作用进行比较,发现在治疗以后Lp-PLA2水平下降。


Zhang等人研究了使用胆固醇喂养和辛伐他汀治疗对家兔的影响,研究发现LDL-Lp-PLA2活性随着胆固醇喂养的增加而增加,在治疗后活性下降。O’Donoghue使用同样的方法发现强化他汀治疗平均减少了20%的LDL-Lp-PLA2。同样Schaefer等人观测到辛伐他汀减少了26%的Lp-PLA2质量。


同样,阿托伐他汀或非诺贝特疗法可以提高HDL-Lp-PLA2与血浆Lp-PLA2(或LDL—Lp-PLA2)的比值。同时检测了低HDL-C男性中吉非罗齐的作用,证实Lp-PLA2四分位数最高的个体的心血管事件出现减少现象。冠心病患者在使用达普拉缔(口服Lp-PLA2抑制剂)12个月后,Lp-PLA2酶活性降低了59%;与治疗组相比,安慰剂组的坏死核心体积明显增加。在一项补充研究中,12周内在冠心病患者人群中评估阿托伐他汀和达普拉缔联合治疗的效果,与对照组相比,达普拉缔组的Lp-PLA2活性降低了大约54%。


Filippatos等人在6个月间研究了接受低脂饮食和奥利司他治疗、使用非诺贝特治疗或二者联合用药治疗的患者,观测到所有组与基线时间点相比,Lp-PLA2活性显著下降(分别下降了14%、22%和35%)。研究结果表明联合两种药物治疗的效果最佳。


因此,降胆固醇药物的效果确认了脂质代谢对Lp-PLA2的直接影响。尽管如此,但在抗高血压治疗的患者中并没有观测到类似状况;Spirou和Rizos等人证实降压药不能改变Lp-PLA2的活性。尽管用药对Lp-PLA2有积极的影响,但许多研究也观测到饮食等环境因素对Lp-PLA2的影响。在这个背景下,Pedersen等人比较了n-3多不饱和脂肪酸在某些代谢参数中高(6.6g)、低(2.0g)和控制剂量的影响,但他们并未观测到对Lp-PLA2活性的影响。最近,PREDIMED研究子样品(n=150,随访1年)中,作者比较了使用混合坚果(30g/天)、橄榄油(50g/天)或低浓度饱和脂肪(<7%)加强饮食的效果,作者观测到只有食用坚果的组出现了Lp-PLA2的减少。


最近以大鼠为实验对象评估了硒元素对Lp-PLA2的影响,试验方法为3种不同的饮食结构(对照组、高脂肪组合硒元素加强高脂肪组)。结果证明对照组的Lp-PLA2水平低于其他两组,硒元素 对Lp-PLA2没有影响。


护士健康研究证明蛋白质替代碳水化合物、酒精消耗和降胆固醇药物的使用都与Lp-PLA2活性降低有关。吸烟、超重、服用阿司匹林、高胆固醇血症和年龄与Lp-PLA2活性升高有关。此外肥胖和非糖尿病女性采取减肥计划后,Lp-PLA2活性明显下限将,且与VLDL-C直接有关。在青少年中评估了营养状况对Lp-PLA2活性的影响,Lp-PLA2与体重指数、腰围和脂肪质量百分比呈正相关。


最后,Chen等人将素食主义者与正常饮食者进行了比较,观测到素食者的脂肪含量较低,总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇含量较低,但C反应蛋白升高的几率增加。


7. 结 论

最初人们发现Lp-PLA2酶能水解PAF和磷脂,认为它具有某种保护功能。存在氧化磷脂质时这种酶发挥抗氧化剂的作用。在这个意义下,Lp-PLA2是减少oxLDL动脉粥样硬化的重要因素。但是如今它与心血管事件之间的联系是其最显著的特征。


此外,文献中还列出了Lp-PLA2与集中心血管风险标志物存在相关性。Lp-PLA2水解具有生物活性的脂类,降低其生物活性,这个过程中的主要代谢产物是溶血磷脂。考虑到这个结果,Lp-PLA2与促炎有关,形成这一观点的解释是这些化合物刺激了动脉粥样硬化区域的炎症过程。


针对Lp-PLA2的抗动脉粥样硬化功能,已经由多项研究对脂类成分中Lp-PLA2的分布进行了评价,令人惊奇的是,HDL-Lp-PLA2已经被证实对动脉粥样硬化的过程有益。同时,LDL-Lp-PLA2也与较高的心血管风险有关。能改变脂质、胰岛素耐药和炎症标志物的药物和饮食成分会影响Lp-PLA2的活性和浓度。这些成分可能对Lp-PLA2的活性产生影响,根据脂质分数,代表一种新的CVD预防策略。


传统的心血管风险评估基于脂质状况、炎症和身体组成。控制这些变量是为了减少心血管事件,而Lp-PLA2与这些变量密切相关。因此对Lp-PLA2的活性及其在脂蛋白上分布的监测很有可能更好地预测心血管疾病的风险。


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