初来乍到的Lp-PLA2

发布时间:2018-07-01       作者:DDM       来源:临床实验室        浏览:2030       收藏: 0

背景:动脉粥样硬化是一种以易损斑块破裂引发主要临床事件的全身性疾病。一些基于人群的研究表明Lp-PLA2和心血管事件之间存在联系,是一种能潜在将氧化的LDL胆固醇和多焦点斑块易损性联系起来的新型生物标志物。


内容:骨髓炎症细胞能生成Lp-PLA2,并与循环中的致动脉粥样硬化脂蛋白(如LDL)有关。Lp-PLA2在易损斑块中的表达水平很高(重新表达)。Lp-PLA2对氧化的LDL中磷脂质具有极性的特异性使其有助于下游产物(如溶血磷脂酰胆碱和未酯化脂肪酸)的形成,这些下游产物间接促进了斑块的易损性,包括促炎细胞表型和巨噬细胞死亡。最近对急性冠脉综合征患者的研究发现测量Lp-PLA2和LDL对评估急性事件之后的长期心血管风险没有作用,这可能因为LDL值的急剧下降在ACS中很常见。但是,在较晚的时间点测量时,多项分析发现Lp-PLA2可以作为长期心血管风险的独立预测指标。


总结:Lp-PLA2是一种有趣的心血管风险标志物,可能成为斑块活性/易损性的标志物。尽管这些发现无法解决现有关于这些酶的问题,但是有助于揭示其在动脉粥样硬化形成中发挥的生物学作用。解决这些问题有助于明确日常测量Lp-PLA2在鉴别高风险患者方面的临床实用性。


动脉粥样硬化是一种全身性疾病,其关键临床表现引起主要临床事件(如心血管疾病、心肌梗死、中风)。高危病变的特点是存在大量坏死核心和炎症细胞(单核源巨噬细胞、T细胞和肥大细胞)和一个薄弱的纤维帽。60%的猝死患者都存在纤维帽破裂和后续形成的血栓现象,其余患者则不得不忍受斑块侵蚀或突出的钙化结节造成的致命冠脉血栓。在高危患者中,斑块易损是一种多病灶现象,在冠状动脉循环中的多个点都存在问题。许多斑块破裂后又愈合,没有继发临床症状,但是这些斑块有可能在将来某个时候破裂。然而,在临床实践中,这些病理特征是不容易被鉴别的,因此人们对改进鉴别高危患者的方法产生了强烈的兴趣。这些努力主要集中在3大类生物标志物:(a)鉴别动脉粥样硬化的存在或其成分的血管成像;(b)反映动脉内稳定状态异常(如动脉硬化)的功能评估;以及(c)对可溶生物标志物的测量。近年来,一些流行病学研究揭示了脂蛋白相关的磷脂酶A2(Lp-PLA2)与心血管事件之间的联系,Lp-PLA2是一种生物标志物,可以被看作是被氧化的低密度脂蛋白胆固醇的有害影响和与难以捉摸的斑块易损性之间存在潜在联系。Lp-PLA2是磷脂酶A2超级家族的成员,由髓系的炎症细胞产生,与循环的动脉粥样硬化脂蛋白有关,并且在患病的血管中高度表达(见图1)。正如所有其他可能的斑块不稳定性标志物那样,Lp-PLA2仍是健康学家怀疑的目标需要在适当的环境中取得新的流行病学观察结果。


Lp-PLA2 [也称为血小板活化因子(PAF)乙酰水解酶] 到底是有害还是有益?

Lp-PLA2对极性磷脂的高底物特异性产生了一个问题,即在被氧化的低密度脂蛋白(和PAF本身)中,PAF样磷脂的水解是否会减弱其促炎特性。相反,酶性质的Lp-PLA2对极性磷脂的活性有助于生成调节这种酶的生物学效应(如溶血磷脂)的下游产物。有趣的是,在斑块易损性(如诱导炎性细胞表型、凋亡)增强时,也观察到由溶血磷脂酰胆碱引起的广泛的影响。在这场争论中(即有益或有害),最近在先前患有急性冠脉综合症(ACS)的患者中的发现获得了也来越多的证据,这些证据表明循环Lp-PLA2浓度与过去两年中的复发型致命或非致命心血管事件风险的升高有关,与较低的心血管风险截然相反。


继续发生复发型事件的患者体内Lp-PLA2浓度增加是能否简单地表示为去除氧化LDL的代偿机制?尽管流行病学研究最终不能解决这一问题,但在一级预防人群(即没有出现动脉粥样硬化血管疾病)一些研究表明Lp-PLA2浓度(质量或活性)升高能预测长达14年内的未来心血管事件。此外,模型研究也表明较高的Lp-PLA2活性有助于鉴别关键的斑块易损性过程如单核细胞迁移、氧化的LDL促炎效果、巨噬细胞死亡等。最近,stafforini等人进一步指出人体Lp-PLA2活性有助于F2异前列腺素释放,以及控制有毒生物效果的体内脂质过氧化产物的释放。


Lp-PLA2流行病学数据如何与Lp-PLA2变异得到的结果一致?

有几份报告指出,尽管缺乏循环酶,但是日本的“PLA2G7”突变基因(V279突变)携带者的心血管事件的风险升高了。随后的发现表明,这种变异体的携带者无法从单核细胞/巨噬细胞中分泌Lp-PLA2,这表明这种情况比先前已知的情况更复杂。与循环Lp-PLA2缺乏对心血管风险的影响不同,V279变异个体的非折叠蛋白综合征,及其对单核细胞/巨噬细胞存活(如细胞凋亡)的影响,可以为日本许多流行病学研究的发现与Lp-PLA2遗传学研究之间的脱节提供一种解释。


Lp-PLA2仅仅是一种简单的较小的密集LDL标志物吗?

尽管循环Lp-PLA2浓度(质量和活性)与几个临床特征[例如性别(男性浓度比女性高)、年龄和吸烟状况]相关,但它们只占其血浆内变异蛋白的一小部分。最近,Corsetti等人进行了一项探索性因素分析来确定发生过ACS的患者中Lp-PLA2活性与脂质测量、凝血生物标志物和炎症及血糖控制措施之间的关系。Lp-PLA2与apoB以及一个动脉粥样硬化表型(高甘油三酯,低浓度的高密度脂蛋白胆固醇和较小的低密度脂蛋白颗粒大小)有关,这一事实并不令人惊讶,因为接近80%的酶被绑定到apoB而Lp-PLA2的活性主要与较小的LDL颗粒有关。然而,如何解释Lp-PLA2中只有约40%的变异可以归结于脂类相关的测量?答案可能与Lp-PLA2的表达依赖于白细胞的激活有关,而且脂蛋白是循环酶的功能宿主。在原位的粥样硬化细胞产生了一个额外的Lp-PLA2混合体,其中酶的表达在脂质核内尤其高并与凋亡细胞共区域化。这些发现表示循环Lp-PLA2可能反映了脂蛋白概况(例如,更高的低密度脂蛋白浓度或密度较小的低密度脂蛋白携带大部分Lp-PLA2),循环白细胞的状态以及动脉粥样化的炎症组成(见图1)。与该假设一致,Corsetti’等人的多个模型中,Lp-PLA2超过apoB作为心血管风险的独立预测因素。但是来自同一群体的糖尿病患者的数据这一重要信息没有提供未免不尽人意。因为糖尿病患者的低密度脂蛋白颗粒的浓度更高,疾病负担更大和炎症细胞和斑块更丰富,心血管事件的风险更高。


是否测量发生过ACS的患者的Lp-PLA2?

与ACS中测量的低密度脂蛋白浓度类似,来自FRISC-2、GUSTOIV和PROVE-IT(TIMI-22)的新数据表明,在急性事件发生后不久时,Lp-PLA2在作为评估长期心血管风险的生物标志物的作用不大。可能影响Lp-PLA2测量的变量的变化(例如,低密度脂蛋白浓度的降低)可以解释在ACS之后的几个小时或几天内Lp-PLA2浓度对风险评估的作用很小的原因。然而,以此类生物标志物作为目标的治疗干预在作为证据方面没有用处。ACS患者中的他汀试验、MIRACL和PROVE IT的结果已经说明尽管基线低密度脂蛋白值与这些患者的结局没有关联,但低密度脂蛋白水平的下降对减少心血管事件而言是有效的。有趣的是,在稍后的时间点测量Lp-PLA2的活性时,围绕ACS的强烈代谢活动[如1个月时的PROVE IT研究或2个月时的Corsetti等人的研究]平息时,在多变量分析中该测量可以作为长期心血管风险的独立预测因素。这些最新的数据也产生了一个具有挑战性的问题,即在后发生过ACS的患者中更好的他汀类药物治疗依从性是否能足以降低Lp-PLA2,从而消除报告的活动水平所带来的风险。在“PROVE IT”研究中,所有的发生过ACS的患者都接受了1/2种他汀类药物的治疗,而普伐他汀虽然降低了12.5%低密度脂蛋白,但却没有降低Lp-PLA2的活性。积极的阿托伐他汀治疗降低了20%的平均Lp-PLA2的活性,在1个月的治疗后,LDL降低了42.5%。这些数据说明他汀类药物存在治疗的局限性,即通过降低低密度脂蛋白来调节这种酶的水平效果有限。其他的研究表明他汀类药物和纤维酸盐在减少血浆Lp-PLA2方面有类似的效果(例如降低25%),也是通过降低LDL取得的效果;然而,没有可靠的数据表明其他药物干预对Lp-PLA2质量或活动的有效果。


Lp-PLA2前路漫漫且困难重重?

残留血浆Lp-PLA2的活性在多大程度上导致了在积极治疗的ACS患者的死亡和反复出现的心血管事件——而不是仅仅与这种风险联系在一起——这一问题无法从流行病学研究中得到解答。这不仅仅是一个学术问题,在过去的2年里,研究中的接受强化治疗的患者中仍然有20%的患者死亡或存在冠状动脉疾病的风险。很明显,这个问题必须等待未来的探索选择性Lp-PLA2抑制的治疗价值以及护理标准(如他汀)的随机试验来解答。确定Lp-PLA2抑制是否能改善临床结果,而不是通过高剂量的他汀治疗来达到这一效果将有助于解决这种新的生物标志物的临床应用问题。


目前,常规临床实践中,Lp-PLA2测量的作用还没有完全确定。尽管越来越多的流行病学研究在一级预防和二级预防人群中评估Lp-PLA2活性或质量,但仍需要大量的工作将这种生物标志物从研究过渡到临床实践(见表1)。一个重要的问题是确定测量的Lp-PLA2质量或其酶活性的方法。一些流行病学研究只测量了Lp-PLA2质量,而另一些研究只测量了酶的活性,还有一些研究同时测量了相同的研究人群的Lp-PLA2质量和活性。在最近的研究中,Lp-PLA2质量与活性之间的相关性相对较低(r=0.36),从而产生了一个问题,即用相应的检验方法来检验相应的物质和项目。一项研究的发现表明,活性试验测量的是与体积更小、密度更大的LDL相关的酶;质量试验测量的是与低密度脂蛋白和高密度脂蛋白同时相关的酶。然而,需要更多的研究来区分试验间的潜在差异。


重要的是要注意,危险比率(例如,比较研究人群中最高或最低四分位数)或伴随的P值,能提供关于测量感兴趣的生物标志物临床实用性的确切答案。有待解决的关键额外问题包括:将Lp-PLA2测量值的增量值量化到目前建议的多变量工具中,来量化一级预防人群的心血管风险并定义阈值,根据这些值,需要对已经出现血管疾病的患者采取积极的额外干预措施。ARIC研究的最新观察结果表明:在加入传统危险因素后,Lp-PLA2的测量结果只增加了少许ROC线下面积,不能将中等风险患者与高风险患者区分开来。尽管存在这些警告,但应该强调的是,Lp-PLA2是一种可修饰的风险标志物,只能通过未来以这种酶为目标的试验来确定其作为治疗目标的作用(见表1)。在这种有前景的生物标志物能完全融入日常实践用于的治疗或预后目的之前,我们应该清楚Lp-PLA2的实用性与Lp-PLA2测量问题之间的差距。


总之,为了更好地理解临床不稳定性的预测因素,研究者已经付出了大量的努力在存在风险的人群中寻找心血管生物标志物以及其他中间端点。从广义上讲,循环炎症生物标志物(如高敏C反应蛋白和Lp-PLA2)和血管成像之间的相关性较差,这表明长期处于惰性阶段的疾病的分析物之间存在生物变异性,相关测量也面临技术上的挑战。几项流行病学调查的结果可能表明:新的炎症标志物反映动脉粥样硬化血管疾病的活动,而不是斑块大小或腔内狭窄程度。有报道称,Lp-PLA2活性与c反应蛋白水平之间缺乏相关性也说明了这些途径之间的差异,这些途径中越来越多的炎症标志物参与并发挥作用。这些研究的最终目标是完善现有用于评估心血管风险的临床工具,并为个别患者选择最佳治疗方案。一项单一试验不太可能克服未来研究的不精密性。相反,可能需要上述三种生物标记物:成像(存在什么类型的斑块)、功能评估(血管功能的异常程度有多大)和循环生物标志物(病程的活跃程度如何?)来评估风险并指导治疗决策。


技术导航-初来乍到的LPPLA2-图1.jpg

图1. 此图总结了动脉粥样化中假设的LP-PLA2的促动脉粥样硬化作用

人体中,循环的Lp-PLA2(蓝色小圆圈)主要结合到低密度脂蛋白(LDL),并与LDL一起携带到内膜。Lp-PLA2作用于经过改变的LDL内被氧化的磷脂质,生成溶血磷脂酰胆碱和氧化脂肪酸。这两种产物都有促炎作用,这在很大程度上是由于单核巨噬细胞的作用活化,导致了动脉粥样硬化的发生和发展。然而,Lp-PLA2也由巨噬细胞在动脉粥样硬化中重新生成,而游离的Lp-PLA2可能会从晚期病变中滤出而进入全身循环。也有证据表明,溶血磷脂酰胆碱和氧化脂肪酸可能与斑块不稳定有关。Lp-PLA2活动的产物诱导巨噬细胞凋亡,可能导致坏死核心扩张、纤维帽变薄,以及纤维帽区域内的炎性渗透——这是易损斑块的主要特征。


1533190425(1).jpg


本文链接:http://www.ddm360.com/article/detail/694
版权所有,转载时请以链接的形式注明来源!
相关主题: 心血管疾病 

2018.7期

本期厂家索引