人类嗜T淋巴细胞病毒的研究现状

发布时间:2018-06-01       作者:姬慧敏,常乐,王露楠       来源:临床实验室        浏览:3758       收藏: 0

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王露楠,1990年毕业于北京医科大学药学院(现北京大学医学部药学院),1999年获得中国协和医科大学临床检验诊断学硕士学位,2006年获得华中科技大学免疫学博士学位。卫生部临床检验中心血液安全实验室主任,北京协和医学院博士生导师,享受国务院特殊津贴专家。


1990年以来一直从事免疫学、分子生物学的质量控制和标准化研究工作。负责研制了乙型肝炎病毒核酸和丙型肝炎病毒核酸国家标准物质;在病毒核酸检测标准化、室间质量评价的方法学、病毒核酸质评物的研制和检测系统的评价方面开展了大量的研究工作。在室间质量评价、标准物质的研制等方面发表论文多篇。


人类嗜T淋巴细胞病毒(human T-cell lymphotropic virus,HTLV)是首个被发现与癌症相关的RNA逆转录病毒,属于逆转录病毒科肿瘤病毒亚科哺乳类C型的单正链RNA包膜病毒。1980年,美国学者Poiesz等人首次从一名皮肤T细胞淋巴瘤患者的皮肤T细胞中分离出得到HTLV-1病毒[1],自此之后,共分离出四种HTLV亚型:HTLV1-4[2-4]。由于HTLV流行具有区域性,据不完全统计数据显示,全世界大约有500-1000万人感染HTLV[5],主要集中在日本南部,非洲撒哈拉地区,加勒比海地区,非洲中西部,美洲中南部,巴布亚新几内亚以及澳大利亚北部[5-6]。中国属于HTLV低流行区,但在中国福建、广东等沿海地区发现有局部集中的HTLV-I小流行[7-8]。HTLV基因组稳定,不易发生遗传变异,感染后能在人体内长期存在,潜伏20年以上。约2%-4%的HTLV-1感染人群可发展成为成年人T淋巴细胞白血病(adult T-cell leukemia,ATL),1%-2%的感染者发展为相关性脊髓病和/或热带痉挛性瘫痪(HTLV-1 associated myelopathy/ tropical spastic paraparesis,HAM/TSP)[9]。除此之外,HTLV还与一些神经系统疾病,葡萄膜炎,慢性炎性关节病,感染性皮炎的发生等具有相关性[10-11]。本文就HTLV的基本结构、传播途径、相关疾病、检测方法以及预防措施作一综述。


1. HTLV的基本结构


HTLV是直径约为80-130nm的球形颗粒,内部由RNA核蛋白和围绕在核外的20面体蛋白组成,直径约为40~60nm,最外层的包膜结构表面镶嵌有糖蛋白。HTLV-1型的前病毒基因组全长约9.03kb[12],具有逆转录病毒的典型结构,包括LTR区、gag、pol、env和pX基因。其中gag、pol、env基因编码结构蛋白。gag基因先编码多型的核心蛋白前体,经蛋白酶剪切之后形成3种成熟的核心蛋白:基质蛋白p19、衣壳蛋白p24和核衣壳蛋白p15;env基因编码两种特异性包膜蛋白:可识别受体的包膜糖蛋白gp46和介导病毒穿膜的糖蛋白gp21;pol基因编码病毒的逆转录酶、整合酶和核酸酶H[13]。LTR区对于维持病毒的结构稳定和在转录复制中起重要作用,含有RNA转录起始重要启动子和增强子;pX基因为人类逆转录病毒所共有,编码非结构蛋白:Tax、Rex和p21,在调解病毒基因表达以及HTLV-1致病过程中起重要作用[14]。Tax蛋白是一种反式作用因子,募集多种细胞转录因子至LTR区启动病毒基因的转录;Rex蛋白是一种正向转录后调节因子,对HTLV mRNA的剪切和转运起到关键作用[15]


2. HTLV的传播途径


HTLV在人体内主要感染CD4+T细胞[16],而在体外试验中,还可以感染CD8+T细胞[17],B细胞,单核细胞以及树突状细胞等[18]。与HIV不同的是,游离的HTLV病毒颗粒几乎无法直接感染细胞(树突状细胞除外),研究发现在被感染的淋巴细胞释放的有限的病毒颗粒中,仅1/105的病毒颗粒具有感染性[19]。大量研究证明,细胞与细胞接触感染的能力是游离病毒感染能力的10000倍[20-21]。所以,细胞与细胞接触感染是HTLV主要的感染方式。乳汁、精液、血液等液体中均含有淋巴细胞,因此,HTL可通过母婴传播,性传播以及血液传播[22-23]


在一些地区,母婴传播是HTLV-1的主要传播方式,但与HIV不同的是,绝大部分是通过哺乳传播而非分娩或胎盘传播。较长的哺乳期和母亲体内较高的病毒载量将极大地提高母婴传播的风险。日本的一项流行病学数据表明经母乳喂养12个月的婴儿的血清转换率(15.7%)显著高于同等时间非母乳喂养婴儿的血清学转换率(3.6%),首次证明了HTLV可通过乳汁进行传播[24]。Takahashi等人发现哺乳时间超过6个月的婴儿的HTLV-1感染率激增为14.4%,显著高于小于6个月母乳喂养婴儿的血清转换率(4.4%)[25]。多项研究也证实6个月的哺乳期是HTLV-1母婴感染的临界点[26]。另一调查研究显示,HTLV-1阳性母亲的子女的感染率约为20%;而HTLV-1阳性的儿童中母亲的感染率高达92%,再次证明HTLV较高的母婴传播率。1987年,日本长崎防治ATL计划中通过抑制HTLV-1抗体阳性的母亲母乳喂养来降低母婴传播风险,婴儿HTLV的感染率从20.3%骤降至2.5%[26],其他多项研究也证实,切断母乳喂养途径可大大降低HTLV母婴传播的可能[27]。但即使是阻断母乳喂养途径,依旧存在2.5%婴儿感染率HTLV,这可能是通过宫内感染、胎盘或分娩传播的方式进行感染,具体传播机制尚待进一步研究[27]


性传播途径是另一主要的传播方式,虽然早期的研究发现男性传播给女性的几率高于女性传播给男性的几率[28],但后来的研究证实,女性传播给男性的几率也不容小觑[29]。黏膜屏障是病毒感染入侵的重要防线,现主要有以下几种通过黏膜屏障的模式:感染的细胞被巨噬细胞吞噬而穿过黏膜;病毒颗粒以胞吞转位方式穿过黏膜;感染的上皮细胞在基底膜处释放病毒颗粒;病毒颗粒直接穿过受损的黏膜屏障[30-31]。女性子宫黏膜屏障可因炎症、梅毒等疾病而发生损伤,这可能是男性更易传播给女性的主要原因之一[30]。此外,正常男性的精液与子宫内膜分泌物相比含有较高比例的CD4+T及巨噬细胞等,且分泌量也相对较多,增加了精液感染的可能[32]。Moriuichi等人的研究还发现精液可以增强HTLV病毒的复制能力和感染能力,进一步解释了男性更易传染给女性这一现象[33]


血液传播是家庭外HTLV-1传播最主要的方式,全血或含有细胞的血制品都可以传播HTLV-1病毒。静脉注射吸毒者也可因共用注射针头而感染病毒,是HTLV-2的主要传播方式[34]。不同于性传播和母婴传播,血液传播过程中,病毒无需通过黏膜屏障,因此传染效率较高。经输血感染的几率为15%~60%[35],但如果血液制品经过滤白处理或经冷冻保存后,病毒传播感染的能力则显著降低,研究表明,血液制品的存放时间与其传播率相关性分别为:0~5d,74%;6~10d,44%;11~14d,0%[36]。此外,多次输血和受者免疫抑制被认为是HTLV-1型输血传播的重要危险因素。由于实体器官内存在着大量的T淋巴细胞,因此,器官移植也是传播HTLV重要途径之一。1990年,首次报道了一例心脏移植术后的患者四周后发生血清学转换,并在一年半之后罹患HAM[37]。自此之后,许多其他国家也相继报道了肾移植、肝移植和心脏移植后的受者感染HTLV-1型并快速进展成为HAM/TSP和ATL的病例[38-40]。因此,英国2011年颁布移植指南中规定实体器官移植前需对HTLV-1/2进行严格筛查[41]。日本自2014年起开始对所有的肾移植供体进行HTLV-1抗体筛查。全球病毒网络中心(Global Virus Network,GVN)也同相关的研究人员一起呼吁在实体器官移植前开展更为系统的HTLV-1/2筛查[42]


3. HTLV的相关疾病


3.1 ATL

1977年,日本首次报道了一种地方性白血病,该病主要流行于日本西南部并主要发生在成年人,故而命名为成人T细胞白血病(ATL)[43]。其后,Miyoshi等人在ALT患者中分离并构建了可以分泌HTLV颗粒的MT-1细胞系[44],Hinuma等人的进一步研究发现MT-1细胞系所含抗原可以和所有ATL患者血清发生反应,并与日本西南部26%的健康人群血清发生反应,但与日本其他地方的健康人的反应率不足2%,首次揭示了HTLV与ATL的密切相关性[45]。ATL是一种恶性侵袭性肿瘤,结合临床特征可分为淋巴瘤亚型、急性、慢性和冒烟型四种亚型,急性ALT和淋巴瘤亚型在所有ALT患者中的比例分别约为60%和20%,且预后较差,急性ALT在发现之后的平均生存期仅为6个月[46]。白血病患者的淋巴细胞的胞核往往发生异常的形态学改变,类似花状[43]。其表面标志物也有不同程度的升高和降低,如细胞粘附因子-1显著升高,参与肿瘤细胞的互相粘附、生长以及渗透等过程[47]。HTLV-1病毒感染导致ATL发生的原因众多,其中包括mRNA表达改变,各种microRNA表达升高或降低,细胞信号通路改变,体细胞突变等等,但具体机制尚待进一步阐明[48]


3.2 TSP/HAM

1985年,在法国加勒比海地区首次发现了HTLV1-1感染与TSP/HAM的发生具有相关性,60%的TSP/HAM患者HTLV血清抗体阳性[49]。日本随后也报道了一例HTLV-1抗体阳性的HAM患者[50]。TSP/HAM是一种慢性、进行性中枢神经系统炎性疾病,以下肢进行性肌力减退,痉挛,下背部疼痛,膀胱或肠功能障碍为主要特征。免疫介导性反应和病毒直接入侵是TSP/HAM主要发病机制[51]。体外研究发现HTLV可以直接感染并裂解星形胶质细胞从而损伤中枢神经系统;另有研究发现HTLV-1感染后激活的特异性杀伤T细胞(CTL)和CD4+T细胞可以在脑脊液中大量积累,并不断释放IFN-r等炎症因子,损伤周围神经细胞,同时,IFN-r又可刺激星形胶质细胞产生,加速感染的(CTL)和CD4+T细胞渗入脑脊液,形成恶性循环[52]。值得注意的是,TSP/HAM的发病率与人类白细胞抗原(HLA)的特异性、HTLV-1病毒载量和前病毒的整合位点都有一定的相关性[53]。


除ATL和TSP/HAM外,HTLV-1还可以引发很多其他的疾病,如葡萄膜炎、结膜炎、sicca综合征、间质性角膜炎、感染性皮炎、关节炎、肌炎、Sjogren综合征、桥本甲状腺炎、Graves病和多神经病等,但这些疾病在HTLV-1感染者中的发病率较低,与HTLV-1的相关程度均有待进一步研究[10-11]。除炎症性疾病外,HTLV-1也会增加ALT患者的机会性感染,如:硬叶、结痂、结核或麻风病[53]。HTLV-2虽与HTLV-1有65%的同源性,但可能由于其不同的致病机理和传播方式,引起的疾病与HTLV-1不尽相同。HTLV-2也可引起类似于TSP/HAM的神经系统紊乱,还能增加肺炎支气管炎的发病率,但不引发ALT,其致病机制尚不明确[54-55]。HTLV-3和HTLV-4尚未报道与之相关的疾病。 


4. HTLV的检测方法


HTLV的检测可分为筛查试验和确认试验两大类。酶联免疫吸附试验(ELISA)和明胶颗粒凝集试验(PA)是目前应用最为广泛的两项筛查方法。PA通常以培养的人T细胞系中的病毒裂解物作为抗原,而ELISA以重组或合成的多肽作为抗原,对血清中的抗体进行检测。这两种方法的敏感度高、费检测成本低,适合大规模的献血者筛查。但由于特异度不足,因此,对于初筛反应阳性的样本,均需要用确认试验进行确证[56]


确认试验主要包括蛋白印迹试验(WB)、间接免疫荧光试验(IFA)、放射免疫沉淀试验(RIPA)和PCR法等,尤以WB最为常用[57]。近年来,应用基因重组技术合成了HTLV-1/2型的包膜蛋白rgp46-1和rgp46-2等,并将这些重组蛋白应用到ELISA和WB中,大大提高了检测的敏感度和特异度。而且,特异性重组蛋白rgp46-1和rgp46-2的加入可以对HTLV的感染进行分型[58]。但是WB作为确证试验时,往往出现大量不确定结果,可能的原因有:与其他逆转录病毒或者新病毒有交叉反应;缺陷型HTLV-1或HTLV-2;HTLV-1在患者体内拷贝数低等,目前尚不能对这些结果做出合理的解释[59]。核酸检测在HTLV的检测中具有重要作用,通过对病毒不同基因区域设计不同的引物和探针,检测整合入人类基因组中的HTLV前病毒DNA,可更早期、直接地检测HTLV病毒感染,且具有较高的灵敏度和特异性[60]。目前有很多实验室建立了实时荧光PCR和巢式PCR的检测方法,并有一些研究发现WB不确定甚至是阴性结果中有一定比例的核酸阳性的样本,这些样本的病毒载量相对较低[61-63]。所以,核酸检测可以作为HTLV确证实验的补充检测手段。此外,HTLV病毒载量可能是疾病发生或进展的重要风险因子,因此国内外许多实验室建立了许多定量检测HTLV前病毒载量的方法,以此预测HTLV相关疾病发生或进展的风险[64-65]


5. 预防措施


目前尚无针对HTLV病毒的特异性疫苗,因此,切断传播途径是预防感染HTLV的主要策略。为防止输血传播,日本于1986年起对献血者进行HTLV-1抗体筛查,之后,美国、加拿大、法国等都相继规定对献血员作HTLV抗体筛查,并取得了显著的成效[35][66]。据统计,美国经输血传播HTLV的风险由筛查之前的0.025%降低至筛查之后的0.0016%[67]。因此,加强流行地区献血者筛查,另一方面对全血或浓缩细胞成分进行过滤,是预防HTLV经输血传播的有效措施[68]。由于母乳喂养是母婴传播HTLV-1的重要途径之一,因此,日本长崎在1987年建议HTLV-1抗体阳性的母亲采用配方奶粉喂养婴儿,显著降低了HTLV-1的传播风险[26]。但在资源匮乏的地区,早期断奶引起婴儿腹泻、死亡率升高的的风险也不可忽视[69]。因此,对于抗体阳性的母亲,可通过将母乳冻融灭活病毒的方法来降低病毒传播的风险[70]。此外,严禁吸毒,不与他人共用注射器;性生活中使用安全套也是预防HTLV传播的有效方式。


6. 总结与展望


综上所述,HTLV仍然严重地威胁着人类的健康,虽然检测技术在不断的发展,但控制疾病的主要措施还是加强预防,尤其是对高流行区域的血液筛查是保证血液安全与输血安全的有力措施。尽管我国HTLV整体流行水平较低,但具体的感染状况需要更新、更全面的流行病学调查资料。2015年底,国家卫生计生委发文《关于做好人类嗜T淋巴细胞病毒监测工作的通知》(国卫办医函【2015】1103号)要求自2016年起在我国血站开展HTLV的监测工作,为掌握我国HTLV的流行情况,并在今后制定血液相关政策提供数据基础[71]。我们相信,随着对HTLV研究的不断深入,未来一定会找到有效的预防手段和治疗方法彻底阻断病毒的传播。


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