NGS伴随诊断(CDx)申请递交经验 及FDA监管方案的改变

发布时间:2018-03-01       作者:Lynne McBride       来源:临床实验室        浏览:7661       收藏: 0

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本文作者现任Thermofisher注册法规与临床总监。在最近6年中,其团队一直专注于分子伴随诊断产品。2017年,她的团队获得了FDA批准的首个NGS多标志物伴随诊断产品-Oncomine™Dx Target Test。

2017年6月,FDA批准了Oncomine™Dx靶向检测上市。Oncomine™Dx靶向检测是一项定性的体外诊断检测,使用Ion PGM TM Dx系统,应用靶向高通量平行测序技术检测来自非小细胞肺癌(NSCLC)患者的福尔马林固定的石蜡包埋肿瘤(FFPE)组织样本中分离的DNA和RNA中23种基因的序列变异。其中包含3种伴随诊断标志物(DNA和RNA),根据批准的治疗产品标签,用于指导选择NSCLC患者的靶向治疗方法(如表1所示)。此外,表2中列出的变异仅使用NSCLC样本验证分析性能。

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提交预申请是一种与FDA建立沟通的有效方式。本产品在提交申请之前,已向FDA递交了11份预申请文件,举行了与预申请文件相关的数场面对面会议以及多场电话会议。此项申请所需的支持性的代表性验证方法是早期讨论的重要部分。在启动研究前,包括样本量、接受准则以及数据分析计划在内的全部方案都提交给FDA进行审核并获得反馈,由于罕见突变的阳性样本数量非常少,与临床样本量相关的意见交换也是另一个关键的讨论点。在临床研究中,还出现了如下问题:首先,已完成研究的留存样本可能与最初研究的样本量不等同,即部分声称存在的样本实际上无法获得;另外,部分阴性样本,由于未入组研究,因此缺少患者知情同意,使得此类样本的使用成为一个问题。针对这些情况,需要与FDA进行沟通,制定补充样本的方案,根据需要,增加同一“治疗人群目的”的样本的使用。在提交申请前的另一项重要工作是在不同时间向FDA递交了多个版本的“PMA shell”用于审核和输入。PMA shell包含每个模块中应提交的内容清单以及每个模块递交的时间表,FDA会输入他们认为相关的内容,并规定每个模块之间的时间范围。为了准备这个项目的申请,我们的团队共计开展了16项开发研究、27项分析验证研究,生成了5500项研究数据,并在6个外部研究机构实施了分析和临床研究。递交资料前的数月,我们与FDA每两个月召开一次非正式会议,通过此方式与FDA共同回顾项目进展状态,并进一步提出我们可能还存在的问题,而这类会议一直持续到批准之前。

申请过程中,我们也始终以正式或非正式的两种形式与FDA保持沟通。在与FDA达成一致的时间范围内,我们相继递交了4个模块的研究资料包括生产制造、SW验证、分析性能验证以及临床验证。涵盖以上4个模块的PMA申请共涉及733册资料,而原始资料更多达226000页。此外,我们还向FDA递交了多项附录。审核过程中,FDA选择性地审查了我们的3个生产地点(GMP)以及2家外部检测机构(BIMO)。整个申请中,还涉及到1项仪器510(k)的许可,该510(k)申请在PGM Dx平台上增加FFPE样本类型,因为之前批准的标签仅用于全血。递交过程中,我们会根据需要与FDA召开电话会议解决FDA提出的问题,并按照1项补正通知的要求提交正式的回复。在资料审核时,我们会与FDA进行意见交换,针对递交资料相关的产品声称内容进行讨论,可能涉及对原始提交的资料的变更,即维持或减少原计划声称的内容。此外,我们也会根据声称的内容以及其他FDA认为必要的说明变更标签。需要说明的一点是,宣传和推广的资料也作为标签的一部分进行提交,因为对于Ⅲ类产品,FDA需要审批产品推广计划所使用的语言和描述,而这些资料应与其他产品标签在同一变更控制下,我们需要保证不对FDA审批的声称内容或其描述方式做任何更改。整个申请递交过程耗时12个月,最终产品获得了批准。

在Oncomine™ Dx获得审批后,FDA的监管方案发生了变化,标志性事件是2017年11月,FDA针对肿瘤分析检测公布了新形式的获批通道,并且批准了几项最新产品。具体是FDA建立了Ⅱ类 (510(k)) 监管通道以审核基于NGS的肿瘤分析检测,该类检测适用于已诊断的肿瘤患者,通过Memorial Sloan Kettering检测服务的De novo审核及批准得以实现,这项举措改进了FDA的政策框架,为高效审核以及其他基于NGS的癌症分析工具的可用性做了相应准备;同时,这些措施改进了FDA对于CLIA实验室开发的检测自发申请510(k)的监管和有效批准方案,需要注意的是该项510(k)不适用于生产制造商,仅适用于CLIA实验室。

在美国,“实验室开发的检测”或称 LDT模式的存在以及其监管多年来一直存在争议。这些检测不需要FDA审查。但最近,几项实验室开发的NGS肿瘤panel已经通过FDA审查。由于这些申请的递交,引发了一系列改变:首先,创建了一个新类型的检测“肿瘤分析测试”以及两种新的报告类型即“有显著临床意义的癌症突变”或“有潜在临床意义的癌症突变”;其次,获批的产品可用于全部的FFPE组织类,并报告Panel包含的所有DNA变异;最后报告需要基于发布的临床指南、临床研究的证据等。目前,已有两项CLIA实验室检测服务(MSK和Foundation Medicine)作了以上声称,而NGS肿瘤panel的报销规则也相应发生了改变。

两项获批的检测服务之一是2017年11月15日获批的Memorial SloanKettering-MSK-IMPACT检测,即二代测序肿瘤分析检测。MSKIMPACT获得了单一地点CLIA实验室510(k)许可,FDA将其列入Ⅱ类。而以前这类检测是不允许被定义为Ⅱ类的,因为FDA认为会产生临床相关变异报告的非标签使用风险。该检测可分析468种癌症相关基因,但仅用于DNA检测,包括体细胞突变(点突变以及小的插入缺失),同时检测微卫星不稳定。另外,需根据专业指南,由有资质的医疗保健专业人员使用,而不针对任何特定治疗产品的标签使用给出结论或开具处方,即未声称伴随诊断。同时将新标志物的报告类别分为两类:“具有显著临床意义的癌症突变”或“具有潜在临床意义的癌症突变”,这两种类型基于支持性临床证据的水平,而是否具有显著意义不取决于所递交申请中包含的临床检测。该产品使用临床证据公共校准资源(OncoKB)来实现对检测到的突变的临床解释,分类标准由MSK开发,以传达检测报告中单个突变的临床证据水平。

另外一项获批的单一地点实验室检测是2017年11月30日批准的FoundationOne CDx™,该检测向FDA递交了上市前申请,旨在作为伴随诊断,以鉴别可能受益于所列的多种靶标治疗的患者。此外,F1CDx旨在提供肿瘤突变分析,供有资质的医疗保健专业人员根据肿瘤专业指南为实体恶性肿瘤患者使用。检测输出的结果包括标记为“具有显著临床意义”的标志物和具有“潜在临床意义”的标志物。检测使用FFPE组织样本中提取的DNA,用于检测324种基因中的碱基替换、插入和缺失变异(indels)以及拷贝数变异(CNA)并且选择性检测基因重排,同时检测MSI和TMB。在实验室主任或指定人员批准和发布之前,结果应经包含CDx相关信息的自动化软件注释,并与患者的人口统计学信息以及其他附加信息合并,这些信息由作为专业服务的FMI提供。

关于政府报销规则的更新,在FoundationOne CDx™检测批准的同一天, 医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)发布了一份备忘录,提出了一系列必要的要求,以便为NGS作为诊断性实验室检测提供补偿。报销规则必需满足两个条件,第一是患者条件,即患者患有复发、转移或晚期IV期癌症并且以前未使用相同的NGS检测进行测试,决定寻求进一步的癌症治疗(如治疗性化疗);第二是使用NGS的诊断性实验室检测符合的所有标准,包括1)在CLIA实验室中进行,由主治医师提出要求;2)使用的检测是FDA已批准的伴随性体外诊断并且用于FDA已批准的伴随诊断适应症的癌症患者;3)向主治医师提供FDA批准的检测结果报告,结果应说明FDA指明的用于患者癌症的治疗选择方案。而对于临床研究,为收集临床数据在批准的临床研究中提供检测项目和服务时,这种情况下可以在特定条件下报销。综上,这项覆盖决策一旦实施将推动实验室将开发的用于癌症的NGS panel提交给FDA,以此获得CMS报销。这对实验室行业来说将是一个巨大改变。

CMS决策的其他关键意见还包括,第一,FDA的批准确保了该类器械已经在之前的研究中验证了人群中的分析和临床性能,以支持CMS确定与FDA标签上描述的特定治疗干预获益相关的患者健康结果;第二,因为基于已证实的有效性证据能够使患者在选择治疗方面做出更明智的决定,这些证据的审核以及FDA PMA的结果能够支持CMS的建议,根据所审核的证据,相信FDA批准的使用NGS作为伴随诊断的实验室体外诊断检测对于复发、转移或晚期IV期癌症的患者来说足以期望其PFS等健康结果有显著改善。而这些FDA已批准的基于NGS的伴随诊断已经证实,当主治医生和患者使用其指导选择治疗时,患者能获得更好的健康结果。

可以说,FDA监管方案的改变,包括对分析研究样本所要求的严格程度以及数量方面监管思路的改变,已使新的预申请讨论从中获益。2017年对多种NGS肿瘤产品的审查增加了FDA对这些产品性能和产品运行的了解,FDA正在积极落实政策框架,为有效的审查和其他基于NGS的癌症分析工具的可用性铺平道路;另外,FDA正在寻求富有创意和灵活的监管方法,以促进创新和有效的传递创新技术,在可能的情况下改进监管效率,促进更多工具的使用以改善美国人的健康。同时坚持患者从FDA评审产品中期望的安全和有效性标准。

编译:于婉婷

审校:韩泯


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