专家解读FDA对 NGS器械的监管策略

发布时间:2018-03-01       作者:DDM       来源:临床实验室        浏览:6083       收藏: 0

Dr. Mansfield

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本文作者现任Grail公司注册战略部负责人,曾任FDA个体化医学部门副主任以及FDA器械中心体外诊断器械办公室(OVID)个体化医学工作组负责人。

作者注:在以下回复中,我参考了一些特定的检测产品。参考这些产品的目的是便于解答问题。我本人与这些检测产品的生产商无任何关系,我将这些检测作为实例并不意味着它们是首选的,或者FDA没有审查过其它有类似性能问题的检测,而这些问题可能会有不同的处理方式。这些回复是我个人的观点,并不代表FDA或GRAIL,Inc. 的意见。

1. FDA如何对健康风险评估产品进行分类?是否有特殊控制或限制条件?是否有文献/指南来定义/避免过度检测?

Mansfield:尽管也会考虑其它因素,但FDA对IVD的分类主要基于错误检测结果的风险。针对低外显率/低遗传贡献率疾病的某些风险评估检测已被归类为“II类豁免”,这意味着器械制造商必须符合特定的“特殊控制”,但不需要提交上市前申请。此函件(https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf16/DEN160026.pdf)中包含23andMe风险预测产品的分类规则以及特殊控制要求。对于BRCA1/2检测等高外显率/高遗传贡献率的严重疾病风险预测,其分类可能不同,因为该类检测错误结果的风险可能更高。

2. 从FDA的角度,监管大panel的最佳方式是什么?

Mansfield:近期,FDA批准了几项NGS癌症检测大panel,panel中包含伴随诊断、诊断以及可能具有潜在临床意义的标志物。这些检测通过了FDA最高级别的监管(PMA),以下是其中两项产品的审查备忘录(称为安全和有效性综述),记录了FDA审查的资料:https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf17/P170019B.pdf(FoundationOne CDx™)以及https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf16/P160045B.pdf(Oncomine™ Dx Target Test)FDA还许可了另外一项NGS大panel,该检测未声称特定的伴随诊断,审查综述见此链接:https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/reviews/DEN170058.pdf(MSK-IMPACT)另外,对于感染疾病检测,FDA一直在对此类panel进行监管,并且已有描述其特殊控制要求的指导文件:https://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm180307.htm(Class IISpecial Controls Guidance Document: Respiratory Viral PanelMultiplex Nucleic Acid Assay-Guidance for Industry and FDAStaff)

3. 对于未来LDT的监管您有哪些看法?是否会由FDA进行监管,采取何种方式监管?

Mansfield:根据FDA专员Scott Gottlieb及卫生和公众服务部秘书Alex Azar最近的声明,LDT在未来几年可能会受到FDA的监管。但是究竟如何监管仍然是未知的。

4. 对于涵盖数十种变异的大panel,其验证过程中如何选择具有代表性的方法(代表性变异)?如何选择对比方法(例如准确性/一致性验证)?

Mansfield:一项NGS仪器的审查备忘录中描述了其所使用的代表性变异验证方法:https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/reviews/DEN130011.pdf(MiSeqDx Platform)

5. 关于NGS验证使用的参考品/标准品,是否有商业化的产品?对于这类产品的供应商有哪些要求?如果企业自己建立参考品,可能产生哪些问题,如何解决?参考品是否需要覆盖每一个待检测的变异,如果不需要,如何选择代表性的变异?这类商业化的NGS相关产品是否会经过FDA批准?

Mansfield:根据以下NGS仪器审查综述的内容,该器械使用了不同种类的材料作为参考品:https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/reviews/DEN130011.pdf(MiSeqDx Platform)。FDA也可能接受其它类型的参考物质。FDA对各种产品的审查备忘录显示,对于不同的变异,可以使用不同类型的参考品。具体使用哪种参考品或标准品需向FDA咨询,因为目前公众可获得的经充分验证的物质非常少。

6. 对于伴随诊断检测,根据现行的FDA法规,在研究方案上给予哪些建议?

Mansfield:我认为可以参考NGS“follow-on”伴随诊断(CDx)。以下是一项获批的具有代表性的“follow-on”检测的SSED:https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf17/P170019B.pdf(FoundationOne CDx™)。对于已有首创CDx(first of a kind)的NGS检测,存在多种可能的研究设计方案。在协同开发指导文件草案中(https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM510824.pdf.)描述了其中一些内容。而首创的CDx的研究设计通常由治疗产品的研究设计所决定。

7. FDA如何定义和/或考虑NGS、Sanger测序、PCR和FISH检测之间的可比性,这些方法是否可作为NGS的比较方法?

Mansfield:众所周知,Sanger和其它分子检测方法在灵敏度方面不及NGS,或者说与NGS有着不同的误差性质。而灵敏度的提高是一些新型分子检测技术的特征。FDA已经在多种应用中采用了不同的方法进行管理。具体可参考本文中列举的审查综述,例如:https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/reviews/DEN170058.pdf(MSK-IMPACT)以及https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf16/P160045B.pdf(Oncomine™ Dx Target Test)。

8. 基于NGS的产品,FDA如何评估其杂交特异性/交叉反应?

Mansfield:可参考以下SSED中的举例:https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf17/P170019B.pdf (FoundationOne CDx™)

9. 对于试剂盒中的对照品组成有哪些建议?如何设计阳性和阴性对照品?对照品是否需要与预期用途适用的样本为同一类型物质(例如检测预期用于FFPE样本,对照品是否需要同样为FFPE以监测整个检测过程或者也可以使用gDNA)?

Mansfield:一个获批的NGS癌症检测大panel使用了10种HapMap细胞系混合物作为阳性对照,并将标签(Barcodes)衍生出阴性对照功能。请见 SSED: https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf17/P170019B.pdf (FoundationOne CDx™)。其它检测使用了不同的方法,例如:https://www.accessdata.fda.

gov/cdrh_docs/reviews/DEN170058.pdf(MSK-IMPACT)。

10. 对于已知的突变,是否需要应用NGS,NGS与ARMSPCR或其它方法相比有哪些优势?或者说如果流程中涉及的每一步都得到控制和标准化,那么NGS可能成为最有应用前景的方法?

Mansfield:对于医疗实践来讲,NGS具有很大吸引力,因为许多不同的标记物可以通过单次检测获得评估,从而节省了样本,并加快了“获得结果的时间”(即从接收样本到交付结果所花费的时间),这一点非常重要,可以使患者迅速得到适当的护理。当然其它方法学可能也适用。

11. 对于分析性能和临床验证,是否允许共用部分样本?或者分析性能验证的样本必须独立于临床研究?

Mansfield:按照科学的方法,最好在分析性能和临床验证中使用不同的样本,以避免过高估计临床性能。

编译:于婉婷

审校:韩泯


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