高敏心肌肌钙蛋白检测: 从改进的分析性能到加强风险分层

发布时间:2017-07-02       作者:李婷婷 王治国       来源:临床实验室        浏览:3328       收藏: 0

检出心肌坏死生物标志物的浓度或活性上升和/或下降,并伴随至少一个值超过第99百分位数参考上限(upper reference limit, URL)是诊断心肌梗死(myocardial infarction,MI)的必要组成部分。在过去,对于疑似MI患者,为了证实或排除最初的诊断,检测多种非特异性生物标志物(例如肌酸激酶同工酶(CK-MB),肌红蛋白,乳酸脱氢酶(LDH)或天冬氨酸氨基转移酶(AST))。然而,由于心肌肌钙蛋白(cardiac troponins,cTn)优越的诊断准确性,它已经在临床应用中取代了这些非特异性的生物标志物。重要的是,cTn浓度的升高是典型的心肌损伤,但不是缺血导致的心肌坏死。因此,MI的诊断,除了生物标志物的升高之外,至少需要以下内容中的一项:① 缺血的临床症状,② 心电图(ECG)上显示缺血性的改变,③ 影像学证明有新的存活心肌的丢失或新的室壁运动异常,④ 造影或尸检确定冠状动脉血栓。

    

如果与现在的敏感cTn试验比较,高敏心肌肌钙蛋白(high-sensitivity cardiac troponin,hs-cTn)检测因其卓越的分析性能旨在进一步促进临床决策。hs-cTn检测的能力是可以检出至少50%健康个体中的可测量的cTn浓度,并具有改进的精密度(在第99百分位数URL变异系数(CV)≤10%表达),不仅将导致疑似MI患者增强的风险分层,也能够使这些检测作为其他患者亚群潜在的预后工具。

    

在本篇全面的和更新的综述中,我们的目的是整合有关hs-cTn检测的实验室和临床知识以便促进其在日常实践中的优化应用。我们主要关注于hs-cTn检测在疑似MI患者中的作用,讨论推荐的诊断算法及其解释。重点也放在心肌损伤后cTn的释放,用于cTn免疫检测中的抗体的特点,以及hs-cTn检测的分析性能。本文中我们也综述了在确定第99百分位数值时健康参考人群的选择,hs-cTn的生物学变异,以及hs-cTn试验间的差异中可能遇到的问题,也概述了cTnI标准化的现状。最后,我们详细讨论了hs-cTn检测用于诊断和预后的价值,包括非冠心病导致的cTn升高,cTn床旁检测(POCT)潜在的利益和风险,以及一些临床医生对hs-cTn检测的开展不正当的怀疑。


1. 发生心急损伤时的肌钙蛋白复合物和肌钙蛋白的释放

心肌肌钙蛋白是骨骼肌和心肌中细肌丝肌钙蛋白复合物中的结构蛋白。肌钙蛋白复合体由三个蛋白亚基组成:肌钙蛋白I(TnI),肌钙蛋白T(TnT)和肌钙蛋白C(TnC),他们在肌肉收缩中发挥重要的作用。其中与诊断和临床相关的是特定的心脏亚型TnI(cTnI)和TnT(cTnT),他们几乎是心脏特有的。

    

cTnI和cTnT在体循环中是心肌坏死最敏感和最特异的生物标志物。在心肌损伤期间,许多不同形式的cTn会存在于循环中。最相关的形式是复合物,如三联复合物cTnI-cTnT-TnC,它可以降解为二联复合物cTnI-TnC和游离的cTnT,也可降解为cTnI-cTnT复合物和单体cTnI。游离的cTnI和cTnT是在心肌损伤后不久以及形成复合物之前从细胞质中释放出来的。绝大部分cTnI和cTnT主要结合在心肌细胞的支持结构上(94-97%),只有2-8%的cTnI和6-8%的cTnT发现以游离的形式存在于细胞质中。因此,心肌损伤后肌钙蛋白的释放具有两相动力学,包括最初从细胞质中快速释放以及后续从具有结构的复合物中逐步释放。近期提出了多种有关肌钙蛋白释放的机制,包括:心肌细胞坏死,凋亡和正常细胞周转,细胞壁渗透性增强,蛋白水解后cTn降解产物从细胞中释放,形成膜性水泡。心肌细胞坏死可进一步细分,包括这些途径:表面的死亡受体,固有的凋亡,坏死和凋亡性坏死或其他。但是,只是这些机制可能如何影响不同循环中cTn型的发生是没有明确定义[1-3]。


2. Hs-cTn免疫检测

临床应用当前cTn检测结果的主要局限性在于这些试验在胸痛发作的第一个小时敏感性低。外周血中cTn浓度的延迟升高需要在入院后6-9h做附加检测,这可能会有不良的临床和治疗的影响。

   

体外诊断(IVD)厂商着重于提高cTn测定的方法,从而引入了hs-cTn检测。这个过程花了20年去开发商品化的试验,这个试验与第一次描述或引进时相比,现在几乎可以获得100倍或更高的分析敏感性(1ng/L vs 100ng/L)。历史上,Cummins等在1987年第一次对cTnI的临床研究性免疫分析进行了描述,两年后Katus等开发cTnT检测。特定的单克隆抗体领域的进一步发展导致巴斯德公司(Larue等1993)和德灵公司(Adams等1993)第一次引入商品化的cTnI检测。

    

具有高亲和力和高特异性的单克隆抗体是具有快速、精密和高敏感性的cTn免疫检测非常理想的构型,从而可以对MI进行早期检出。因此IVD厂商已经重新设计和改进cTn检测,并改变了抗体构型,附加的封闭试剂用于抑制背景噪音,并且通过增加样品体积来实现低浓度hs-cTn水平下卓越的性能。现在新的试验使用心肌特异性的单克隆抗体可能识别循环中cTn是天然的还是重构的形式,从而允许其准确定量测定和减少可能的干扰因子的影响。然而,现在只有很少的hs-cTn检测在美国之外其他大部分国家广泛商业化。同时我们也应该注意到有多种hs-cTnI试验,而hs-cTnT是受专利保护。在表1中显示可获得的hs-cTn检测的分析性能特征。

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3. 定义Hs-cTn检测中重要的特征和关键的概念

2012年,IFCC发表概述hs-cTn检测相关的分析特征和关键概念的推荐。从那以后,这些推荐被陆续修订和更新以帮助广大医学界引入hs-cTn检测。现在人们普遍认为hs-cTn检测的敏感性已经提高了,尤其对于低浓度的cTn。如IFCC所推荐,hs-cTn检测应该表征这些特征:与目前的敏感试验相比具有更高的敏感性,更高的精密度,明确规定空白限(LoB),检出限(LoD),定量限(LoQ),在健康个体中的检测能力大于等于50%以及有健康参考人群建立的第99百分位数参考上限。由于男性和女性中第99百分位数URL具有显著的差异,所以也应该设定性别特异性的截断值。在表2中显示hs-cTn检测相关的重要特性和关键概念。


由于较高的LoD,当前敏感试验可在少于20%的健康个体中检出cTn浓度。因此,疑似MI的患者,为了实现最好的诊断,要求在出现临床症状后6h检出。与敏感性较低的cTn检测相比,hs-cTn检测能够检测出至少50%的健康个体中的cTn浓度。这些在最近的研究中都得到了证明,hs-cTn检测的检出率远高于IFCC推荐的50%的检测能力。另外,在低浓度水平分析性能的提高使hs-cTnI和hs-cTnT检测应用于疑似MI患者,早在胸痛发生1h,如果单个cTn浓度低于试验的LoD则可安全的排除MI。因此,从引入hs-cTn检测以来,将LoD作为关键的分析性能并具有潜在的临床意义变得越来越重要。


4. Hs-cTn检测之间分析上的变化

目前,可获得的hs-cTn检测测量cTn浓度是不具有可比性的,导致分析甚至可能是临床上的差异。cTnI和cTnT间在结构、循环亚型多样性、释放和清除上的主要差异使得他们之间直接比较是不可能的。此外,用高敏和当前第四代试验检测cTnT浓度在低浓度水平处相关性不好。重要的是检测之间缺乏一致化,主要是hs-cTnI,以及分析异质性和hs-cTn检测的整体临床方案目前造成不能获得FDA批准在美国使用的严重阻碍。虽然检测中抗体的选择是由IFCC指导,中间片段靶抗原表位(氨基酸30-110)位于cTn分子的稳定部分,但抗体免疫反应中的变异性可能改变信号在不同夹层式cTn免疫分析中的产生,从而导致较高水平的差异。


5. cTn检测标准化的现状

在过去的几年里,已经采取了各方面的措施去优化cTnT检测之间的可比性。为了这个目的,15年前美国临床化学协会(AACC)肌钙蛋白I标准化小组委员会与美国国家标准和技术研究院(NIST)合作开始这项研究,IFCC的cTnT标准化工作组继续这项工作。实现标准化的主要限制是缺乏具有互换性的cTnI检测有证标准物质(CRM),CRM可以为cTnI检测结果提供计量学溯源性,也适用于IVD厂家。遗憾的是,以前尝试用纯化的ITC-肌钙蛋白复合体作为标准参考物质(SRM)2921,但没有实现一致的结果。举个例子,用稀释的SRM 2921校准cTnI后,证明具有互换性的方法的比例太低,大约只有50%的商品化试验一致。因此,提出了使用稳定的CRM的替代方法来实现患者样品间和大部分cTnI试验间的互换性。最近,IFCC为了评价制备一种具有互换性的稳定的血清参考物质的可行性而开展了初步研究实验。这个研究的结果期望成为cTnI检测标准化中的重要一步。如这项研究中所证实的,所有商品化的16种cTnI检测之间检测结果的高度对等可通过数学再校准cTnI结果实现,从而减少了试验之间的偏倚。另外,血清在所有商品化试验中均具有互换性,从而用大部分这些方法检测患者样品的结果具有可比性。未来的计划应该是制备cTnI 血清CRM(NIST SR 2922)。一旦制备好,将要对SRM进行赋值和互换性检测。NIST SRM 2921将被用于调整2922中cTnI的值至SI单位。为了支持hs-cTn检测的校准,将需要评价SRM 2922更大稀释倍数(1000倍)。重要的是,如果对识别位点数目和表位在cTnI商业制造商间进行标准化,hs-cTn检测完全标准化是不可能的。


6. Hs-cTn检测第99百分位数URL参考人群的确定

选择健康参考人群用于确定hs-cTn第99百分位数值存在很大的争议。重要的是,这项任务的基本原理是建立和提供可靠的截断值,如第三次心肌梗死全球通用定义的推荐。然而,但是最近的研究表明选择用于定义一个健康的参考人群的标准可能会对导出的hs-cTn第99百分位数值造成很大的影响。不幸的是,迄今为止,没有正式实施的基于证据的指南或通用的草案提供给实验室和IVD商家用于建立hs-cTn的第99百分位数URL。多项研究中提供了多种方法,包括数据收集和自报告调查问卷用于筛查实验室代理生物标志物,心脏影像技术和其他诊断性试验,以便评价用于构建正常参考人群的个体的健康状况。在最近的专家综述中,Sandoval和Apple建议在筛选和登记可能的健康个体用于hs-cTn检测第99百分位数URL的确定研究中时至少应该处理后面的内容:已知的心血管疾病病史,使用的药物,糖尿病、心功能不全、肾功能不全相关的生物标志物,适当的、非参数统计分析,如果经济可行包括可能的影像手段,描述使用的标本类型。

    

CLSI文件EP28-A3c制定了实验室参数中参考区间确定的通用指南。根据这些推荐,为了使建立的参考区间可靠,最小的样本量要求是120。而IFCC心肌标志物在临床上应用工作小组的专家与Sandoval 和Apple一致,提议用于建立hs-cTn第99百分位数的健康个体数大幅增加(300名男性,300名女性),并采用适当的方法,以获得适当的统计功效。IFCC立场上的声明也认为较大年龄,性别,用于hs-cTn检测的试验方法和标本类型是影响hs-cTn阈值决定的主要因素。只有少部分的研究符合最近IFCC的推荐,因此显示出用于确定第99百分位数的健康人群的通用方案的需要。


7. 与hs-cTn分析和生物学变异相关的潜在问题

hs-cTn的连续检测是非常重要的,因为他们可以区分不同临床情况下急性和慢性心肌损伤,毋庸置疑可能会影响临床决策。因此应该强调的是分析变异和生物学变异可能转化为hs-cTn检测的临床应用。个体中hs-cTn一系列检测结果的差异不仅可能是因为个体内生物学变异,也可能是与试验的分析不精密度、仪器类型、检验前样品处理和最近结果显示的hs-cTn每日变化相关。因此,我们应该意识到生理学方面发生的生物学变异的知识对于正确解释hs-cTn浓度在一系列检测中的动态波动是必要的。举个例子,为确保一系列hs-cTn检测结果发生20%改变有95%的可能性,分析不精密度不应该超过10%。因此一个试验的分析性能越好,那么要求个体在一系列hs-cTn结果出现更小的有效升高或降低。

    

最近几年,为了评估系列hs-cTn检测中的显著差异,有关hs-cTnT和hs-cTnI的参考改变值(RCV)都得到了广泛的研究。RCV是判断一系列检测结果中cTn浓度出现统计学显著改变的客观工具。然而,它不能识别差异是否具有临床相关性。重要的是,RCV考虑了个体内生物学变异(即hs-cTn浓度的自然波动)和不精密度(即分析变异性)。


接下来对分析变异性和生物学变异性的研究显示了相似的结果,在多种疾病患者中hs-cTnI和hs-cTnT变异均返回到低的个体指数(II)值。hs-cTn相对低的II和在低浓度时具有提高的精密度可能指示真正的病例改变,因此允许区分急性和慢性状况。另外,在大部分研究中II<0.6,在全球认可的第99百分位数URL的诊断限值的界限之下。低或非常低的II意味着基于人群的参考区间在发现特定个体异常结果上的临床有用性可能不充足。因此,在疑似MI患者中评价一系列cTn检测结果可能在临床上更加重要。为了提高hs-cTn结果的解释,连续的检测结果应该与有效变化标准比较。例如,具有较高cTn基线浓度的患者(即血液透析或其他特殊疾病人群),RCV在20%之间改变可能是不准确的,可能会增加假阳性率的机会。另一方面,晚期MI表现出hs-cTn基线浓度增高,标准的改变标准可能适用并将会降低诊断敏感性。对于Abbott Architect hs-cTnI试验,50%的肌钙蛋白变化标准,在hs-cTn基线浓度低于第99百分位数截断值时,已经报道对于MI的诊断具有98%的特异性。因此,RCV在确定最优的排除方案时可能最有用。但是这种方法有其局限性,MI可能在系列hs-cTn值发生较小的改变并在第99百分位数URL内发生。如最近的ESC指南中所显示,由于性能的提高,0-1小时内的诊断程序,特定试验的绝对改变最近比相对改变表现更好。


从最近的研究中发现,在健康个体中,短期的个体内生物学变异(CVI)值hs-cTnI和hs-cTnT的范围分别为3.4%-24%和1.2%-48.2%,长期的CVI分别为2.6%-80%和5.9%-94%。如一些推荐中报道的,这些RCV结果证实为了识别有效的hs-cTn改变要求结果改变远远高于20% 。


然而,这些研究一段时间内是不一致的,使用的分析系统、试验的不精密度都可能影响分析和生物学变异。注意到生物学变异相关的改变可能实质上影响或发生较微小,但是hs-cTn浓度在最近推荐的0h/1h的改变具有临床相关性是非常重要的。将来需要大量的经过确认的前瞻性研究来搞清楚生物学变异在hs-cTn加速的序列试验中的作用。此外,最近显示循环中的cTnT,而不是cTnI浓度用高敏试验检测呈现一定的昼夜节律,在早晨几小时达到最大浓度,随后逐渐降低,到了晚上有逐渐升高。这些发现与多种生理节律的生理性变异一致,早上随着心血管事件的发生导致其升高。进一步的研究需要更好的解释这种现象的潜在机制和临床意义。


8. hs-cTn检测在疑似MI患者中的作用

重要的是MI的诊断对许多临床、社会、心理上、流行病学的、经济上、法律上和研究上的影响。事实上,cTn浓度的升高伴随动态的改变是区分MI和不稳定性心绞痛的唯一标准。在1型、2型或4b型MI患者中,cTn的升高和/或降低至少有一个值超过了第99百分位数URL,然而类型4a和类型5的MI的患者,其cTn的峰值应该分别超过5或者10倍第99百分位数URL。现代的cTn检测,特别是hs-cTn检测,可以成功地发现小的,甚至更小的心肌损伤和坏死。这导致了MI患者的诊断率增高和较少的新的不稳定心绞痛。但是这也造成了诊断困难,将导致与cTn升高相关的非冠状的假阳性MI。但是这些与MI不相关的cTn浓度的稍微升高可能导致没有经验的医生的诊断混淆。因此,应该强调的是只有在“当有心肌损伤的证据并与急性心肌缺血一致”时才可以诊断为MI。


hs-cTn检测结果可以给不稳定型心绞痛提供预后信息。以前对NSTE-ACS患者的研究显示用试验LoD而不是截断值确定的心血管事件的复发风险急剧增加。第三次心肌梗死全球通用定义的MI没有cTn浓度变化的特定标准用于诊断MI。δ值帮助区分急性还是慢性心肌损伤,因此对于MI诊断的特异性非常重要。后者是hs-cTn检测的薄弱环节。基线水平与连续cTn检测结果的差异可以表示为相对的或绝对的改变。基于hs-cTn的分析变异性和生物学变异性,ESC工作组建议的相对增加为:(i)将>50%第99百分位数URL作为基线cTn值≤URL的患者的判断阈值和(ii)>20%基线值作为基线cTn值>URL的患者的判断阈值(见图1)。然而,近期研究显示hs-cTn浓度的绝对改变比相对改变对于MI的诊断准确度更高。很显然,绝对改变被应用于最近的ESC 0h/1h纳入和排除步骤(见图2)。关于Δ值的建立或确认没有正式的专家共识。然而,这个问题是至关重要的,因为选择一个理想的Δ值可以提高hs-cTn试验诊断MI的特异性。解释Δ值时的总则是:Δ值越大,对急性心肌损伤包括MI的特异性越高(即较低的敏感性);Δ值越小,对急性心肌损伤包括MI的敏感性越高(即较低的特异性)。在他们专家的观点来说,Apple 和 Sandoval强调:(i)对所有的hs-cTn检测没有通用的cTnΔ值;(ii)制造商或临床研究需要确定每个特定的hs-cTnI检测和hs-cTnT检测的Δ值,这些值是不可互换的;(iii)Δ值取决于时间间隔(也就是说,连续取样之间的时间间隔以及出现临床表现与取样之间的时间);(iv)没有明显的Δ值并不排除延迟出现MI的可能。

图1、ESC使用高敏肌钙蛋白试验诊断疑似非ST段抬高心肌梗死患者0h/3h诊断步骤 

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缩写:hs-cTn:高敏心肌肌钙蛋白;ACS:急性冠脉综合;CMR: 心脏磁共振;CT: 计算机断层扫描;ESC: 欧洲心脏病协会;GRACE:全球急性冠状动脉事件注册;NSTEMI:非ST段抬高心肌梗死;URL:参考上限


总的来说,当由经过培训的医疗专业人员使用hs-cTn检测,则可以提高疑似NSTEMI的诊断。在这种情况下,使用简短的hs-cTn检测步骤并结合仔细的临床和ECG评估将大幅减少最终的诊断时间,减少在急诊科逗留的时间,并允许安全的低风险患者出院。虽然,与当前cTn检测比较,简短的hs-cTn检测诊断步骤将更早的发现MI,但是他们将导致对MI的诊断更高的NPV。另外,与当前的cTn检测相比,据估计运用hs-cTn检测发现1型MI绝对增加~4%,相对增加~20%,诊断为不稳定型心绞痛则相应较少,发现2型MI的几率增加2倍。

图2、ESC使用高敏肌钙蛋白试验诊断疑似非ST段抬高心肌梗死患者0h/1h诊断步骤 

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缩写:ESC:欧洲心脏病协会;hs-cTn:高敏肌钙蛋白;NSTEMI:非ST段抬高心肌梗死


9. 将hs-cTn检测引入到临床实践中的结果

Eggers等回顾性分析了冠状动脉监护室看病患者,结果显示hs-cTn检测的开展因为hs-cTnT状态所以导致被鉴别出可以进行有效治疗的患者的数量增加。详细地说,在研究阶段,当hs-cTnT检测的敏感性增加,那么将有更多处于危险中的患者被纳入,更多的患者的cTn浓度超过MI截断值(ACS患者:+13.1%;非ACS患者:+160.1%)。在研究期间,当可执行hs-cTnT检测(调整的危险比(HR):4.45;95%可信区间(CI):3.36-5.89)与不可执行hs-cTn检测(调整的HR:2.43;95%CI:2.11-2.80)相比,当cTn浓度超过这个截断值将与死亡风险有更强烈关系。如果没有超声心电图和冠状动脉造影的使用的多元调整的增加,那么将注意到更多差异化治疗将依赖于cTn的升高,即ACS或非ACS,成为显著趋势。重要的是,医院资源利用没有不适当的增加。最后,这个研究的作者们的总结是hs-cTnT检测提供了促进疑似ACS患者临床管理的机会。

Melki等的另外一篇研究,将48594名怀疑ACS的患者根据他们hs-cTnT浓度分到不同的组中(hs-cTnT<6ng/L(1组;n=5790),6-13ng/L(2组;n=6491),14-49ng/L(3组;n=10 476),50 ng/L(4组;n=25 837)。有趣的是,1-3组大部分的患者用旧的试验检测其cTnT是阴性。1-4组,患者被诊断为MI的比例分别为2.2%,2.6%,18.2%和81.2%。明显的冠脉狭窄、左心室收缩功能紊乱以及接下随访中的死亡的比例逐渐增加。当根据hs-cTnT浓度将患者划分为20组,调整死亡率在hs-cTnT值为14ng/L时开始增加,14ng/L是建立在健康对照组中第99百分位数URL处。作者证明将hs-cTnT引入到临床实践中将识别更多具有微小hs-cTnT增加(14-49ng/L)的患者,这些患者中大部分(81.8%)不是MI。虽然具有较小hs-cTnT升高的个体是一个异质群体,但他们仍然具有较高的风险,且其调整死亡率在第99百分位数URL处开始增加。


Twerenbold等多中心分析2544名症状怀疑为MI的急诊科患者引入hs-cTnT检测前(1455名患者)和引入hs-cTnT检测后(1089名患者)发现临床开展hs-cTnT检测没有导致冠状动脉造影的增加(23 与23%,P=0.092)和不适当的使用(冠状动脉造影显示没有狭窄的百分比:11与7%,P=0.363)。正如预期一样,引入hs-cTnT试验,相比较不稳定性心绞痛(14与9%,p=0.007,临床出院诊断为MI更多(10与14%,P<0.001)。hs-cTnT检测实施后,用于检测心急缺血的非侵入性压力试验的使用大幅度降低,从29%降至19%(P<0.001)。被送至急诊科的患者,待在医院的时间中位数减少了79分钟(P<0.001)。最后,引入hs-cTnT检测后,门诊患者总成本的平均值降低了20%(P=0.002)。


关于高敏cTn检测与当前cTn检测对疑似MI的患者的诊断价值可从最近的两个meta分析中获得重要信息(Al-Saleh等. 2014;Lipinski等. 2015)。在第一份报道中,Lipinski等开展了17项研究。与基线cTn相比,基线hs-cTn有明显较高的敏感性(0.884 vs 0.749;p<.001)和较高的NPV(0.964 vs 0.935;p<.001),然而特异性(0.816 vs 0.938;p<.001)和PPV(0.558 vs 0.759;p<.001)较低。根据简单受试者工作特征(ROC)曲线,基线cTn MI和基线hs-cTn对MI诊断的检测性能没有显著差异(0.90 [95%CI 0.85-0.95] vs 0.92 [95%CI 0.90-0.94])。6个研究的进一步分析显示将MI定义为cTn和hs-cTn两者择其一将有更低的敏感性(0.666;p<.001)和NPV(0.906;p<.001)。重要的是在走访时,相比负的hs-cTn和cTn,基线hs-cTn升高伴随负的基线cTn将造成更高的死亡风险或非致命性MI(P<0.001)。基线评价后2.6±1.5h,第二次hs-cTn与cTn检测结果相比支持之前的发现。疑似MI患者的诊断性试验准确性Meta分析也比较了hs-cTn试验和当前的试验。作者确定了11个相关的研究。当用于急诊科的看病患者,与当前cTn试验相比,hs-cTn试验的敏感性提高了(0.94;95%CI 0.89-0.97 vs 0.72;95%CI 0.63-0.79;p<.01),但是特异性降低了(0.73;95%CI 0.64-0.81 vs 0.95;95%CI 0.93-0.97;p<.01)(9项研究,n=9186)。6小时后重复检测,两个试验的曲线下面积相似,意味着高敏试验的主要优势是早期诊断。在三个对hs-cTnI检测评价的研究中可获得类似的结果。


10. 与MI无关的cTn浓度的升高

除了MI,多种其他情况,包括非心脏的,可能导致急性的或慢性的心肌损伤以及cTn浓度的升高,当使用hs-cTn检测时这种情况更多。有趣的是,Javed等发现2979名在急诊科做了当前的cTnI检测的患者中有701名患者(24.7%)至少有一个值升高,大部分三分之二的患者(65.8%, n=461)cTnI升高的原因是与MI无关的疾病。hs-cTn浓度在连续的几次血样品中改变被用于鉴别急性和慢性心肌损伤。hs-cTn浓度的升高时的解释不能孤立于临床症状,ECG结果,以及前面讨论的影像学检查。除了可能的原因(例如MI,非MI急性心肌损伤或慢性心肌损伤)导致hs-cTn浓度的升高,其升高与不良的预后有关。有强有力的证据表明肺栓塞,急性和慢性心力衰竭,败血症,加重的慢性阻塞性肺部疾病,稳定型冠状动脉疾病,中风,以及无症状的cTn阳性的老年患者,或有心血管危险因子并伴随cTn浓度升高的个体中cTn浓度升高与正常相比,总的死亡率和心血管死亡率增高。这种关系是浓度依赖性。除了cTn检测结果,仍然更好是hs-cTn,提高了这些情况下的风险分层,使不利预后得到改进的决策的效率(例如更积极的药物治疗,生活方式的改变或其他干预)还有待决定。

    

急性心肌损伤是导致hs-cTn浓度大幅的升高和/或降低的原因。其中一个原因是MI,但也可能是因为:心肌炎,心包心肌炎,多肌炎,肺栓塞,急性心力衰竭,高血压突发,心脏手术(如PCI, 冠状动脉旁路移植术,消融,心脏复苏),速性或慢性心率失常,脑卒中,蛛网膜下腔出血,脓毒症,急性腹部和急性胃肠道出血,急性肾损伤和其他一些不常见的的原因。

    

重要的是,急性发作到血样品处理之间的时间间隔是hs-cTn浓度动态变化的主要因素,时间越晚hs-cTn浓度呈现升高和/或降低可能不太明显。另外,hs-cTn浓度升高的幅度取决于可能的临床情况(见表3)。


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hs-cTn稳定的释放指示慢性心肌损伤,可能由稳定型冠状动脉疾病,慢性心力衰竭,慢性肾病,慢性肺动脉高压,甲状腺功能亢进和减退,糖尿病和其他冠状动脉疾病危险因子导致。另外,hs-cTn浓度升高与所有原因导致的死亡率和心血管导致的死亡的关系在表现有左心室肥大,左心室功能障碍,慢性肾病或无症状冠状动脉疾病正常人群中也可以观察到。然而,分析最近包含74738参加者来自10个基于人群的前瞻性研究显示将hs-cTnI加入到以前建立的风险评分变量中提高了对心血管死亡以及健康个体中心血管疾病的预测。理论上,在cTn浓度升高的无症状个体中可能考虑仔细评估心血管风险,心脏和外周动脉无损成像检查(例如,超声心动图,颈动脉超声)和侵入性心血管预防。然而,这些方法的意义仍然要全面的调查。

    

对于非MI的情况,hs-cTn浓度的升高可能来自稳定性冠状动脉疾病,年长患者和有心血管风险因子的患者中明显的或亚临床的冠状动脉粥样硬化。hs-cTn释放其他可能的病理机制包括:由于体积和/或压力负荷导致左右心室张力增加(如,急慢性心力衰竭,肺栓塞,肺动脉硬化),左右心室肥大(例如主动脉或肺动脉高压,大动脉狭窄),由于需氧增加导致心肌坏死(例如房性或室性快速型心率失常),冠状动脉灌注减少(例如,高风险肺栓塞,败血症或出血性休克,心动过速或心动过缓),弥漫性血管内凝血 (例如脓毒症),因炎症浸润引起的心肌坏死 (如心肌炎;心包心肌炎),心肌细胞凋亡增加,肾素血管紧张素醛固酮系统被激活,交感神经过度刺激,炎症激活,其他可能诱因(如慢性心力衰竭),肾脏对cTn的清除减少(慢性肾病)和解剖上创伤(如心脏挫伤)。


11. hs-cTnI和hs-cTnT检测具有可比性吗?

我们认为hs-cTnI和hs-cTnT检测的临床应用没有根本的不同。2011年ESC指南中声明:“研究结果的不同可以通过不同的纳入标准,样品处理差异,使用不同的诊断截断值来解释”。然而应该承认一些小的区别或发现需要进一步的研究。首先,由于只能检测小于50%的健康个体中的cTnT浓度,唯一可获得的cTnT试验虽然声明高灵敏度,但不是真正的高敏感性试验。因此我们说这种试验是hs-cTn检测是因为在医学文献中通常以这种样报道。第二,两个不同的研究结果显示对于疑似MI的患者hs-cTnT对于死亡率的长期预后正确性比hs-cTnI高。相反在对3623名稳定性冠心病患者随访中位时间5.2年期间,hs-cTnT基线浓度而不是hs-cTnI可以预测非致命性MI。第三,同时使用hs-cTnT和hs-cTnI试验可能导致MI诊断的不一致。在一项前瞻性国际多中心研究中,Wildi等使用全面表征的临床可获得的hs-cTn试验(hs-cTnI,Abbott;hs-cTnT,Roche),并使用推荐的MI诊断阈值,发现五分之一的MI患者在使用这两个试验中另外一种试验时被诊断为非MI。第四,肾功能不全进一步hs-cTnI和hs-cTnT之间的生物学差异。虽然受损的肾功能是hs-cTnI和hs-cTnT的浓度都有所提高,但对hs-cTnT试验检测的cTn浓度增加更加明显。最后,Abbott ARCHITECT STAT hs-cTnI试验对溶血的干扰影响比其他hs-cTn试验更小(Jaffe 2011;Ryan等 2015)。


12. 心肌肌钙蛋白的POCT

用于急诊科、手术室和重症监护病房的床旁(POC)仪器可以较快的给出结果可能对患者管理有积极的影响。然而,有几项研究比较了不同的POCT检测技术,结果显示单次POC仪器上的cTn检测结果对于诊断MI的敏感性不够,特别是低浓度的cTn。Pecoraro等对POCT结果做了系统的调查和他们对患者结果的影响。他们得到的结果是POC技术缩短了对患者管理做出决策的周转时间(TAT),但是没有证据显示它改善了患者结局。另外一个系统性综述验证了POC仪器检测cTn的对诊断准确性的积极影响。


hs-cTn检测的开展减少了POCT在MI诊断中的作用。大部分用于检测cTn的POC仪器在第99百分位数URL处的分析敏感性和特异性较低,只有少部分CV为10%或低于10%。根据ESC指南,在3小时内快速排除MI只有使用hs-cTn检测。因此,现在有疑问的是POCT的TAT降低是否有很多其他的作用。亚太胸痛试验评价(ASPECT)的作者表明使用POCT检测cTn,不超过9.8%急诊科胸痛患者可在在出现症状2h安全出院。最近,Ter Avest等比较了cTn POCT的分析性能和诊断性能,以第99百分位数URL为截断值。他们在实验室里常规使用hs-cTn试验检测未区分的胸痛患者的单份血样品。POCT诊断MI的敏感性(68%)与hs-cTn检测(91%)相比远远较低。


关键问题是如何提高POCT仪器中cTn试验的分析性能和诊断性能。最近,Di Somma等在一个小型的研究中比较了用于中心检验室的下一代hs-cTnI检测(由Alere Triage POC实验室检测平台提供)和传统的cTnI检测。对于胸痛入院的患者,POCT诊断MI的敏感性和特异性分别是100%和91.5%,然而PPV和NPV分别是75%和100%。这些发现证实了早期的数据,表明使用Alere Triage POCT平台检测hs-cTnI用于早期表现有胸痛的患者在3h诊断为MI具有好的诊断准确性。

    

我们这篇综述强调对临床医生和医学实验室专业人员针对hs-cTn检测的合理使用和解释的教育的需要。在利用这些试验时,适当的培训和临床经验对于将分析性能提高的hs-cTn检测应用于提高风险分层和有望使患者结果更好是必要的。


参考文献

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